刘威综述，潘湘斌审校

二尖瓣反流（MR）是人口老龄化社会中最常见的心脏瓣膜病变。美国研究显示，75岁以上人群中MR患病率高达9.3%[1]。欧洲研究显示，在院内接受超声心动图筛查的人群中，MR患病率达24.4%，中、重度MR患病率达5.2%[2]。2016年我国一项调查表明，老年人中最常见的心脏瓣膜病为联合心脏瓣膜病（33.6%），其次为单纯性MR（26.9%）[3-4]。据报道，由于年龄大、手术风险高、基础合并疾病多，美国医院筛查人群和总人群中分别仅40%～50%和2%的中、重度MR接受外科治疗[5-8]，治疗缺口极大。严重MR患者如无法得到及时、有效的治疗，5年死亡率达50%，继发心力衰竭（心衰）而入院的比例更高达90%[9]。

2019年国家统计局数据显示，我国60岁以上人口达1.7亿，而该人群中MR患病率达6.4%～9.3%[1]，随着我国人口老龄化加重，MR患者将达数千万，未来该类病变的治疗将给我国心血管医疗体系带来巨大挑战。

1 二尖瓣反流介入治疗的理论基础

MR可分为原发性MR及继发性MR（功能性MR）。原发性MR是瓣膜自身病变引起的MR，主要由退行性病变、感染、炎症等因素导致，表现为瓣叶脱垂、腱索断裂等。继发性MR则瓣膜功能良好，但二尖瓣环结构受到心室或心房病变影响而扩大，从而出现MR。退行性MR与继发性MR患病比例为4：6至5：5[3,10-11]。

体外循环下二尖瓣修复术或置换术是原发性MR的标准治疗，但研究表明，在症状严重的原发性MR患者中，多达一半未选择手术治疗[12]，主要原因是手术风险高、体外循环手术创伤较大[9]。同样，由于外科手术对心脏有明显创伤，继发性MR患者也较少选择外科治疗。所以，对外科手术耐受性差的患者迫切需要一种创伤较小的替代治疗方案，MR介入技术应势而生。

MR介入技术通过微创路径（包括心尖或外周血管）、在影像学技术引导下完成对MR的治疗，无需心脏停跳和体外循环辅助。MR介入技术原理源于外科二尖瓣技术，包括瓣膜置换、瓣膜修复两大类，瓣膜修复又进一步细分为瓣环介入成型术、瓣叶介入缘对缘修复术、人工腱索介入修复术等。

2 二尖瓣反流介入修复装置及临床研究历史

2.1 二尖瓣缘对缘介入修复技术

二尖瓣介入修复使用的装置主要为基于缘对缘瓣叶修复的MitraClip（雅培，美国）。MitraClip核心技术是将二尖瓣进行缘对缘缝合，从而达到治疗反流的目的。

MitraClip治疗始于2003年。EVEREST Ⅰ可行性研究[13]和EVEREST Ⅱ随机对照研究[14]对比用MitraClip进行二尖瓣介入修复术与外科手术的效果，发现在适合外科手术的患者中，MitraClip术后二尖瓣残余及再发反流的风险显著高于外科手术。因此，后续的EVEREST Ⅱ高风险研究仅纳入不适合行外科手术或外科手术风险高的患者[15]。后期又开展了两项大规模MitraClip研究，包括即EVERESTⅡ REALISM Continued Access研究[16]及ACCESS EUROPE研究[17]，但这两项研究均为单臂研究，无法证实从MitraClip治疗中真正获益的患者及获益程度。

FDA专家将MitraClip前期研究中外科高危的退行性MR患者与数据库中基线指标类似的患者进行了对比，发现对于不能耐受外科手术或手术风险高的患者，MitraClip可降低病死率和改善生活质量，因此于2013年批准MitraClip在美国上市。

针对继发性MR的研究包括MITRA-FR研究[18]和COAPT研究[19]。MITRA-FR研究为一项在欧洲开展的前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，其结果显示，在主要有效终点（全因死亡或因心衰再住院）发生率方面，MitraClip介入治疗与药物治疗差异无统计学意义（54.6% vs.51.3%，OR=1.16，P=0.53）。而在美国和加拿大进行的COAPT研究则显示MitralClip介入治疗对于中、重度继发性MR患者更有效。随访2年时，与单纯药物治疗相比，MitraClip介入治疗可显著降低心衰再住院（HR=0.53）和全因死亡风险（HR=0.62）。基于这一研究结果，FDA批准MitraClip用于中度和重度继发性MR患者。

另一款经典的二尖瓣缘对缘介入修复器械Edwards PASCAL（爱德华，美国）于2016年问世[20]。2019年2月，凭借欧洲单臂临床研究的优异结果[21]，Edwards PASCAL系统获得欧盟CE认证。同时，大规模随机对照CLASP ⅡD/ⅡF研究获FDA批准正式开展，直接对比MitraClip和Edwards PASCAL治疗退行性MR或继发性MR的安全性及有效性。

MitraClip亚太注册（MARS）研究于2011～2014年在5个亚太地区国家共纳入163例继发性MR或退行性MR患者，手术成功率达93.9%，继发性MR和退行性MR手术成功率相近（95.5% vs.92.0%，P=0.515）；两类患者中术后30 d死亡率分别为4.5%和6.7%（P=0.555），MR严重程度和心功能均有显著改善[22-23]。我国于2012～2014年在上海和杭州分别成功完成3例和10例MitraClip植入，未发生相关并发症，患者心衰症状明显改善[24-26]。通过参考国外大规模临床研究数据及我国早期临床研究结果，在排除人种差异的影响后，我国国家药品监督管理局于2020年6月也批准MitraClip上市，我国二尖瓣介入领域进入一个全新的阶段。

2.2 二尖瓣人工腱索修复及成型环修复技术

相对于缘对缘技术，二尖瓣人工腱索修复和成型环技术的相关器械发展相对缓慢，临床证据也相对单薄。

外科植入人工腱索修复脱垂瓣膜已经成为退行性MR的标准治疗方式。人工腱索介入修复利用特殊的器械，在心脏跳动情况下，在病变瓣膜区域植入人工腱索来达到修复的作用。相关器械包括NeoChord DS1000（NeoChord，美国）、Harpoon（爱德华，美国）及我国的MitralStitch（德晋医疗，杭州）二尖瓣修复系统，均采用经心尖途径完成手术，除了腱索锚定方式稍有不同。目前仅Neochord DS1000系统获得欧盟CE认证。2019年发表的NeoChord相关研究结果显示，对于选择合适的患者，1年免于2级及以上MR的概率约为80%，与缘对缘修复的MitraClip效果相似。由于这种修复方式保护了瓣膜的自然形态，未来就有可能再次二尖瓣干预[27]。但该类技术的缺点在于仅有经心尖途径的产品大规模应用于临床，而心尖途径的创伤仍较大，会导致远期心包粘连等情况，因此，经外周途径进行人工腱索修复可能更理想。目前，经外周血管途径的经导管人工腱索修复的器械包括Transseptal Neochoard（NeoChord，美国）、Pipeline（Gore Medical，美国）、ChordArt（Coremedic，德国）、Mitral Butterfly（AVVie，奥地利）等产品，尚处于临床试验早期阶段。

人工二尖瓣成型环是二尖瓣修复基础的基石，二尖瓣环扩张重构是导致和加重MR的主要因素。对于退行性MR及继发性MR患者，外科的MR修复均需要二尖瓣成型环。同样，目前二尖瓣环修复器械也是重要的发展方向，可分为直接和非直接瓣环修复器械两大类。目前仅有Cardioband（爱德华，美国）及Carillon（Cardiac Dimensions，美国）系统获得了欧盟CE认证。早期的小规模单个队列研究结果也因器械特点而有较大差异，仅用于继发性MR患者的治疗，直接瓣环成型器械Cardoiband的有效性较好，但其手术操作复杂，技术难度较高，也有报道发生冠状动脉损伤等并发症。非直接瓣环修复系统Carillon系统虽然具有操作简单、安全性较高的特点，但其瓣环成型作用及MR减轻效果不理想，且受冠状静脉窦与二尖瓣位置和解剖变化的影响，对患者的解剖要求较高[28-29]。

3 二尖瓣置换装置及其临床研究进展

由于二尖瓣病变的复杂性，用一种经导管二尖瓣修复装置来治疗所有的二尖瓣病变患者存在很大的难度。经导管二尖瓣置换术（TMVR）对各种类型的二尖瓣病变进行通用治疗成为可能。TMVR器械相关的早期研究由于选择的患者主要为具有高手术风险或不能手术的患者，且部分患者是基于人道主义进行的治疗，所以结果分歧较大[30-32]。因为产品设计、围术期并发症及商业运作等相关问题，诸多产品已经停止研发或临床研究进度缓慢。目前进展最快且在进行多中心大规模临床研究的二尖瓣介入瓣膜仅有Tendyne（雅培，美国）和Intrepid（美敦力，美国）两款。

2014年10月，Tendyne瓣膜完成首次人体植入。目前全球已经有300余例患者植入的经验，早期研究结果显示其有良好的有效性和安全性。一项研究显示，在纳入的100例高危重度MR患者（包括退行性MR及继发性MR患者）中，其手术成功率达97%，1年生存率为80%，且术后1年98%的患者MR明显减轻，充分体现了二尖瓣置换相对于二尖瓣修复的优势[33]。凭借此研究结果，Tendyne成为目前唯一获得欧盟CE认证的二尖瓣介入产品。同时，计划纳入1 010例患者的前瞻性、随机对照、多中心FDA注册临床研究——SUMMIT研究，以及对于严重钙化二尖瓣患者的Mitral Annular Calcification研究也在进行中[34]。2018年，Intrepid瓣膜在完成全球验证性研究后[35]，又宣布开展Apollo研究，后者是一项计划纳入全球1 300多例患者的前瞻性、多中心临床研究，包括针对可行外科手术患者的1：1随机对照研究以及不能行外科手术患者的高危单臂组研究。

由于二尖瓣瓣叶及瓣环的解剖复杂性，且和其他重要组织毗邻，早期TMVR研究筛选患者比较困难。Tendyne瓣膜及Intrepid瓣膜早期筛选TMVR患者的失败率高达89%，最主要筛选失败因素为二尖瓣解剖因素不利，如瓣膜过大及过小、左心室流出道梗阻高风险、瓣环过度钙化等不利因素[36-37]。随后，Intrepid相关研究在患者的筛选过程中进行了系列改进，包括：（1）可以涵盖治疗33～45 mm的二尖瓣环，适合绝大部分的MR患者；（2）应用四维CT对瓣膜植入后左心室流出道梗阻进行预测；（3）纳入二尖瓣瓣环或瓣膜钙化的患者。经过这些改进，研究成功纳入率已经从早期的30%提升到接近55%，逐步体现了TMVR技术对于二尖瓣疾病的通用性。Bapat等[35]报道的Intrepid全球试点研究在全球纳入50例平均年龄为（73±9）岁、症状性重度二尖瓣反流的高危患者（男性占58%，继发性MR占84%），其中98%成功进行瓣膜置换，1例患者因经心尖入路出血而放弃手术，1例患者因为尺寸原因导致术后瓣膜错位而失败；半年随访结果显示，30 d死亡率为14%。在此研究基础上设计的Apollo研究是一项比较Intrepid和外科手术治疗原发性MR或继发性MR的随机对照研究，研究的终点包括全因死亡或致死性脑卒中以及1年内再次手术或介入治疗或因心血管疾病入院，目前该研究正在招募中[38]。

4 中国二尖瓣反流介入领域现状

尽管我国起步较晚，但在MR介入治疗领域的自主创新器械研发及临床研究已经取得了突破性进展，其中人工腱索修复器械MitralStitch（德晋医疗，杭州）及缘对缘瓣叶修复器械ValveClamp（捍宇医疗，上海）公布了首例人体植入的研究结果，目前这两款器械已进入确证性临床试验阶段[39-40]。另外两款二尖瓣介入置换产品在经历了完善的临床前评价后，也相继进入了探索性人体临床研究阶段。中国医学科学院阜外医院报道了中国首次利用TMVR成功治疗的2例患者。患者外科手术风险均极高，1例为功能性MR患者，1例为退行性MR患者。介入治疗采用Mitrafix（以心医疗，上海）完成，植入后效果满意，无明显瓣周漏，瓣膜功能良好[41]。另一款二尖瓣置换产品Mi-thos（纽脉医疗，上海）已成功于复旦大学附属中山医院、空军军医大学西京医院启动人体临床研究，目前已经成功完成近10例患者（包括退行性MR及继发性MR患者）植入。所有患者手术流程顺利，术后瓣膜功能满意，无明显反流，目前4例患者恢复良好，无严重并发症发生，瓣膜反流消失，顺利进入随访期，体现了TMVR技术的优越性[42]。同样，一些进口二尖瓣介入器械，如Neochord DS1000（NeoChord，美国）、Amend（Valcare Medical，以色列）、ARTO（Ample Medical，美国）等也在我国进行了探索性临床研究，但由于早期经验有限，临床研究结果差异较大。

5 中国二尖瓣反流介入临床研究设计及审评的思考

完善的临床试验设计及选择合适的纳入和排除标准是验证器械有效性、安全性、获益人群的重要手段。二尖瓣病变病理生理复杂，退行性MR与继发性MR患者存在较大差异，且传统治疗方式因患者原发疾病种类、风险因素也有很大差异，这些都为二尖瓣介入新器械临床研究的设计带来极大的挑战。

为了规范二尖瓣介入器械临床研究，美国FDA于2019年提出了理想化的方案设计原则，包括：（1）退行性MR及继发性MR应该进行有效的分层分析或独立入组；（2）退行性MR患者需区分是否适合外科修复及置换，并依据以上情况进行有效的随机对照研究；（3）对于继发性MR患者，鉴于MitraClip的明确效果，以及外科干预继发性MR风险获益比较高，推荐对于适合MitraClip解剖病变的患者，应考虑进行对照器械与MitraClip的直接随机对照研究；如果不合适MitraClip解剖，则依据患者手术风险，选择与指南推荐的药物治疗或者外科手术干预随机对照的方式进行新器械的评价。目前PASCAL缘对缘修复器械及Tendyne、Intrepid两款二尖瓣介入器械均采用了FDA推荐的试验设计框架。对于不同的二尖瓣介入器械，仍然需要依据具体情况，经过完善的多学科讨论，确定最佳的临床研究方式。

为了更好地引进国外优秀的医疗器械，国家药品监督管理局于2017年出台了一些高效、创新的改革政策，其中包括接受国外大规模高质量的临床研究证据作为国内审批的重要参考。目前MitraClip已在该政策的指导下，依托高质量的国外临床研究数据，我国早期探索性临床研究及亚洲注册研究数据已经获得国家药品监督管理局批准上市，并在我国开展进一步上市后临床研究。同时，随着国产二尖瓣介入器械的不断涌现，临床评价体系也面临更多的挑战，目前我国尚无完善的二尖瓣介入器械临床研究评价体系标准，经验也相对不足。为了更好地推动我国医疗产业的发展，需要多学科之间更加密切的合作，本着高效、严格的标准，踏实、务实、高效地推动中国二尖瓣介入器械的发展，最终惠及我国广大的二尖瓣病变患者。

志谢：感谢四川大学华西医院朱达医生对本文的帮助和支持！

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突