李 爽，赵世华，陆敏杰

(国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院磁共振影像科，北京 100037)

心肌梗死(myocardial infarction，MI)指冠状动脉内不稳定斑块破裂形成血栓完全堵塞管腔、造成持续性缺血缺氧所致心肌坏死[1]。近年全球MI发生率逐年上升，且趋于年轻化[2]，据《中国心血管病报告2018》[3]报道，2016年我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)死亡率仍处于上升趋势，城市居民冠心病死亡率约为113.46/10万，农村居民为118.74/10万，缺血性心脏病已成为危害我国人民健康及生活质量的重要危险因素。MI后，心脏修复及重构过程主要分为早期炎症期、增殖期及愈合期[4]。虽然针对MI的治疗方法不断改进，但心肌细胞再生能力差，梗死区域心肌常常修复为较为薄弱的瘢痕组织而易形成室壁瘤甚至发生心脏破裂，且瘢痕组织不可逆。早期评估受损心肌、及时挽救尚存活的心肌，可极大改善预后。WEISSLEDER[5]于1999年提出分子影像学概念，即运用影像学方法在体显示分子水平变化，并定性、定量观察其生物学行为，以在疾病早期发现分子变异及病理改变，实现真正意义上的早期诊断，同时可阐明心肌损伤与修复过程，了解疾病发生机制和特征，通过在体方式进一步观察药物和基因治疗效果，有助于临床个体化治疗。本文对基于分子影像学的MI相关研究进展进行综述。

1 炎症成像

心肌损伤后24 h内，中性粒细胞聚集于梗死区，并分泌多种促炎症细胞因子，如白介素-1β、白介素-12及肿瘤坏死因子-α等，进一步增强炎症反应[6]；损伤后3～5天，主要炎症细胞为M1巨噬细胞[4]，其蛋白酶活性较高，可清除死亡心肌细胞及其碎片，激活一系列炎症反应，产生细胞外基质蛋白，促进瘢痕形成，还可降解细胞外基质，使肌壁变薄，增加心脏破裂和猝死的易感性。不利的炎症反应将造成不良心室重构，导致心力衰竭或其他不良预后。

心肌缺血损伤会引起中性粒细胞和单核/巨噬细胞聚集，于局部产生大量髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)。在特定条件下，MPO催化反应生成过量氧化剂，导致氧化应激和氧化性组织损伤[7]。WANG等[8]基于氟18标记的活化髓过氧化物酶PET探针(18F-myeloperoxidase-activatable PET probe，18F-MAPP)行活体小鼠PET MPO显像，结果显示其敏感度和特异度均较高，有助于在心肌发生不可逆损伤前予以干预；且该显像剂可穿过血脑屏障，半衰期短、稳定性良好，且无细胞毒性表现。

18F-FDG多用于检测肿瘤细胞或测定心肌及脑组织功能。浸润梗死处心肌的白细胞具有较高代谢活性，需消耗大量葡萄糖，故FDG成像可基于糖代谢变化实现可视化疾病不同阶段炎症反应。RISCHPLER等[9]以18F-FDG PET/MRI前瞻性观察49例接受经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型MI患者，发现透壁瘢痕处18F-FDG摄取最高，标准摄取值(standard uptake value，SUV)平均值与术后6个月心脏功能转归呈负相关，推测18F-FDG摄取可能作为判断心肌损伤的生物信号。由于心肌细胞代谢活性高，易干扰成像，故需探索可于核素显像中抑制心肌细胞摄取的方法。THACKERAY等[10]通过测试小鼠模型，发现禁食或高脂肪膳食可加强脂肪酸代谢及抑制心肌细胞葡萄糖摄取，但其心肌抑制效果有限。寻找更具特异性的靶点用于检测炎症反应当为后续研究的关注点之一。

基于超顺磁性氧化铁纳米颗粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticle，SPION)可显示损伤部位巨噬细胞[11]。巨噬细胞吞噬SPION后在T2*加权梯度回波序列图像中显示为低信号，由此可反映炎症变化及其程度。YILMAZ等[12]发现采用超小型超顺磁性氧化铁(ultra-small superparamagnetic iron oxide，USPIO)对比剂可更详细地描述急性ST段抬高MI的特征，不仅梗死核心区和梗死周围区T2WI表现为低信号，其远端心肌信号也显著下降；且USPIO颗粒安全性较高，目前仅在体外培养的巨噬细胞中检测到其大量摄取纳米氧化铁。

其他针对炎症反应的成像靶点如11C-蛋氨酸、生长抑素受体及趋化因子受体4等[13]特异度均不理想，仍处于临床前阶段。开发特异度高且安全性高的探针仍为必须面临的挑战。

2 新生血管成像

心肌损伤后第7天，心肌修复进入增殖期，M2巨噬细胞及内皮细胞释放抗炎标记物，致梗死区出现大量新生血管，以代替闭塞血管，支持瘢痕组织中的肉芽组织[14]。通过对新生血管显像可显示心肌缺血损伤后心肌修复和血管生成潜力，为后续治疗提供依据。

整合素αVβ3为二聚体的跨膜糖蛋白质，是特异性表达于血管内皮细胞表面的黏附因子，且不表达于成熟血管，使其成为新兴的成像及治疗靶点。整合素αVβ3可识别细胞外基质及细胞膜表面由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的短肽序列，现阶段开发的显像剂多集中于此，如GAO等[15]成功将αVβ3靶向PET试剂用于评价MI患者新生血管情况。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的关键。RODRIGUEZ-PORCEL等[16]成功开发了64Cu标记的l,4,7,10-四氮杂环十二烷-l,4,7,10-四乙酸-VEGF121(64Cu-1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid-VEGF121，64CU-DOTAVEGF121)PET示踪剂，可显示大鼠MI模型VEGF受体表达；但为减少混杂变量的影响(如缺血再灌注)，该研究采用永久性动脉结扎术构建MI模型，与实际情况存在较大区别，使之无法用于临床，但仍迈出了开发新成像模式的关键步骤。

3 细胞外基质成像

新生血管可促进细胞外基质合成、肌成纤维细胞增殖和重组。在成熟期，心肌形成瘢痕，以防止心脏扩张或破裂；纤维瘢痕存在与否及其范围对预后至关重要。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是炎症细胞分泌的蛋白水解酶，几乎能够降解细胞外基质中的各种蛋白成分，进一步扩大梗死灶，使左心室进行性扩张。THORN等[17]开发了双核素SPECT/CT显像，利用99mTc-RP805和201Tl，不仅能评估局部心肌MMP活性，还可观察心肌血流量、梗死程度及心功能。另一种成像策略则基于对MMP-2和MMP-9敏感的可激活细胞穿透肽探针(activatable cell-penetrating peptide probes，ACPP)，van DUIJNHOVEN等[18]成功利用该探针对小鼠MI模型行MMP显像，发现梗死心肌对探针的摄取量明显高于其远端心肌。评估该成像方法的预测价值和MMP抑制剂治疗效果可能是未来研究方向之一。

钆类对比剂为细胞外对比剂，钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)MRI是目前在体检测心肌瘢痕的标准手段。慢性心肌损伤时，心肌细胞被瘢痕组织取代，纤维间隙明显增大，导致对比剂聚集。由于需要正常心肌作为对照，LGE评价纤维化存在误差。采用分子影像学技术可直接靶向细胞外基质成分，且无需对照，极具前景。HELM等[19]通过基于钆的胶原靶向对比剂对小鼠MI后瘢痕模型行纤维化分子成像，基于钆的弹性蛋白特异性MR对比剂，不仅成功在MI小鼠模型的梗死瘢痕内实现了靶向弹性蛋白，还可定量检测瘢痕内的弹性蛋白含量[20]，而MI后形成弹性蛋白可提高射血分数、降低心脏破裂风险。该技术的出现为预测心肌缺血瘢痕形成后心脏扩张和破裂风险提供了可能。

4 心肌细胞凋亡成像

冠状动脉阻塞可致心肌细胞损伤和死亡，包括程序性死亡(凋亡)及非程序性死亡(坏死)。坏死通常发生于梗死后较短时间内，但细胞凋亡可在较低水平持续数月，并造成左心室重构甚至心力衰竭[21]。通过凋亡显像指导心肌抗凋亡治疗能减少心肌损伤，保护心功能。磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)存在于正常细胞的细胞膜脂质双层内侧，细胞凋亡时则翻向外侧；膜联蛋白Ⅴ为磷脂结合蛋白，与PS有亲和力，故可作为检测细胞凋亡的重要探针。膜联蛋白Ⅴ标记的交联氧化铁Cy5.5(annexin-V cross-linked iron oxide-Cy5.5，AnxCLIO-Cy5.5)纳米颗粒是心肌凋亡显像中最具前景之一的探针，SOSNOVIK等[22]以之实现了大鼠活体心肌细胞凋亡的高分辨率MR成像，所获心功能断层电影图像空间分辨率≤100 μm，为SPECT的10倍，且可同时观察心功能和室壁运动情况。SOSNOVIK等[23]联合应用该探针与新型荧光标记的钆螯合物GD-DTPA-NBD(gadolinium diethylenetri aminepentaacetic acid nemo binding domain)延迟增强成像，可在缺血4～6 h内同时行心肌凋亡和坏死成像；但由于显像剂动力学复杂，难以确定最佳重复时间和剂量，限制了其临床应用。

除此之外，凋亡成像还存在其他靶点，如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶及磷脂酰肌醇3激酶等，但多用于肿瘤细胞，用于心肌细胞尚待进一步观察。

5 小结与展望

近年MI分子影像学飞速发展，产生了新的分层方式，对于心肌缺血后愈合重构各阶段均有相应的针对性探针靶点正在开发研制，但多处于动物实验阶段。探针结构复杂，对其动力学及安全性应予全面评估，转化用于临床仍需更多研究。除制备特异度更高的分子探针外，还应进一步了解心肌缺血后分子生物学反应，并亟待开发高分辨率显像系统。多模态显像可能是未来的发展趋势。期待分子影像学未来应用于基因治疗、开发新药物等各方面。