李茹 邱录贵 易树华

作者单位：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），国家血液系统疾病临床医学研究中心，实验血液学国家重点实验室（天津市300020）

1 Bcl-2抑制剂的发展背景

Bcl-2 家族蛋白在细胞凋亡的内源性途径中发挥至关重要的作用[1]。根据Bcl-2 家族蛋白的结构域构成及功能可分为抗凋亡蛋白、促凋亡蛋白、BH3-only蛋白3 类。抗凋亡蛋白包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1 和BFL-1（A1），促凋亡蛋白包括BAX 和BAK，BH3-only 蛋白包括Bid、Bim/Bod、Bad、Bmf、Bik/Nbk、Blk、Noxa、Puma/Bbc3 和Hrk/DP5 等。BH3-only 蛋白在细胞损伤等刺激下增多，一方面可直接激活促凋亡蛋白BAX/BAK 在线粒体膜上形成寡聚体，导致线粒体外膜通透性增加，最终细胞凋亡；另一方面与抗凋亡蛋白结合，阻断抗凋亡作用[2]。因此，Bcl-2家族蛋白失调会导致细胞凋亡失衡，促进肿瘤形成。Bcl-2 蛋白的异常表达是B 细胞淋巴瘤发生发展的重要病理机制。Bcl-2 蛋白在大部分滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、部分套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）以及慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）中均有过表达现象[3-6]，因此可作为B 细胞淋巴肿瘤治疗的靶点。目前靶向Bcl-2 蛋白的抗肿瘤机制有：1）Bcl-2 mRNA 的反义寡聚脱氧核苷酸oblimersen sodium（G3139），干扰Bcl-2 翻译，降低Bcl-2 蛋白水平[7]；2）BH3-only 类似物：通过与Bcl-2 家族抗凋亡蛋白的BH3 结合位点结合，拮抗蛋白功能。Pan-Bcl-2抑制剂Obatoclax（GX-15-070）可与Bcl-2 家族所有抗凋亡蛋白结合，但是亲和力较低[8]。Bcl-2 蛋白的小分子抑制剂ABT-737、navitoclax（ABT-263）和veneto clax（ABT-199），则对Bcl-2 蛋白具有高亲和力。ABT-737 是非特异性的Bcl-2抑制剂，以高亲和力与Bcl-2、Bcl-XL 和Bcl-w 等结合，阻断这些蛋白发挥抗凋亡作用[9]。体外试验证实ABT-737 单药对于CLL 和MCL 细胞均有杀伤作用[10-11]。Navitoclax（ABT-263）是首款进入临床的BH3-only 类似物药物，在Ⅰ期临床试验中，navitoclax 治疗复发难治淋巴肿瘤，疗效较好，但表现出剂量限制性的严重血小板减少[12]，限制了其在临床中的应用。……