金倩晨 王若雨 王刚 姜佳宁 张茹 陈雯婷 李佳默 综述 吕金燕 审校

肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。肺癌患者生存率较低，初诊即有远处转移（57%）的患者5年生存期约为5%[1]。根据组织形态学将肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 主要包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌等。近50% 的肺腺癌（lung adenocarcinomas，LUADs）患者具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变[2]。EGFR 敏感性突变肺癌患者接受EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗后，尽管生存期获益显著，但最终会出现获得性耐药。本文对近年来关于EGFR 突变的NSCLC 发生SCLC 组织学转化的研究作一综述。

1 NSCLC 发生SCLC 转化的现状

EGFR-TKIs 获得性耐药机制可分为3 类：EGFR依赖性耐药、旁路信号传导激活和组织学或表型转化[3]。其中对预后有明显不良影响的耐药机制是EGFR 突变型LUADs 发生SCLC 转化[4]。3%～10%的EGFR 突变型NSCLC 患者会发生该组织学转化[5]，其分子机制尚不明确。

Marcoux 等[6]研究表明，所有发生SCLC 转化人群均保留初始EGFR 突变，并且绝大多数原EGFR T790M 阳性患者中会出现T790M 野生型的改变，其他共突变包括TP53、RB1 和PIK3CA。与原发型SCLC 相似的是，转化型SCLC 的中枢神经系统转移发生率较高，转移率高达64%。

2 TP53、RB1 与SCLC 转化之间关系

2.1 TP53

抑癌基因TP53 位于17 号染色体短臂（17p13），5～8 号外显子是人类肿瘤突变的热点区[7]。癌症中普遍存在TP53 体细胞突变及TP53 蛋白（p53）失活。TP53 与抑制增殖功能的关键肿瘤抑制因子有关[8]，不同的TP53 突变导致p53 出现不同的结构及功能改变[9-10]，如导致p53 蛋白的促癌特性[11]。在正常情况下，TP53 具有维持细胞基因稳定和完整的作用，p53 蛋白与泛素连接酶结合后迅速降解。……