段海明 吴昊 刘娟 苟学龙 综述 刘晓敏 审校

目前，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）是抗肿瘤抗体药物研发的新热点，其是由抗体、细胞毒药物和偶联链三部分组成，其抗体通过与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，被内化进入靶细胞后，进一步释放所偶联的细胞毒药物而发挥抗肿瘤作用。在2013年，基于既往经紫杉烷（taxane）和曲妥珠单抗治疗失败的人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性转移性乳腺癌患者的总生存期研究数据，曲妥珠单抗-美坦新偶联物TDM1 是第一个获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌的ADCs 制剂[1]。

T-DM1 是由曲妥珠单克隆抗体和微管蛋白抑制剂通过硫脒键偶联组成，可选择性地向肿瘤细胞输送有效载荷的细胞毒药物。由于其膜渗透性低，使得TDM1 对于HER-2 低表达肿瘤细胞不能表现出杀伤效应，限制了T-DM1 克服HER-2 表达异质性的问题，也可能造成后续耐药问题的产生[2]，这就促使了新一代基于拓扑异构酶I（topoisomerase I，topo I）抑制剂的ADCs 制剂DS-8201a 的发展。本文将就DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展进行综述。

1 DS-8201a 的结构与药理学特征

DS-8201a 是HER-2 靶向抗体药物偶联物，由人源化抗HER-2 单克隆抗体、可裂解的四肽链接键和topo I 抑制剂伊喜替康甲磺酸盐（DX-8951f）衍生物DXd 组成[1]。DXd 通过与topo I 和DNA 复合物形成稳定结合，阻滞DNA 的再连接，引起细胞凋亡。DS-8201a 的DXd 通过马来酰亚胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)四肽链接键与抗体进行连接，该四肽链接键可被组织蛋白酶B 和组织蛋白酶L 等溶酶体酶裂解，GGFG 四肽链接键还可与有效载荷DXd 之间进行自降解，使DS-8201a 在内化进入肿瘤细胞后能快速水解并释放DXd。

目前，ADCs 制剂的药物-抗体比率（drug antibody ratio，DAR）为2～4，T-DM1 的DAR 为3.5，而DS-8201a为7～8[2]。每个抗体与8 个DXd 分子的高DAR 是传统链间半胱氨酸偶联的最大载荷，更高的DAR 可能与不断增加的患者全身不良反应有关。高DAR 能够向肿瘤细胞递呈更高浓度的有效药物载荷，也为其具有高效的抗肿瘤活性提供了理论依据。

多项研究显示，在体内和体外实验中DXd 具有高度的膜通透性，DS-8201a 可通过影响HER-2 低表达肿瘤细胞，而表现出“旁观者杀伤效应”，DS-8201a与HER-2 阳性肿瘤细胞靶向结合后，释放的DXd 分子首先会造成HER-2 阳性肿瘤细胞裂解凋亡，随后多个DXd 分子会进一步作用于靶向肿瘤细胞旁的HER-2 低表达肿瘤细胞，而进一步扩大药物作用范围；在体外实验中，DS-8201a 清除了共同培养基上的HER-2 阳性和HER-2 低表达细胞系，而T-DM1 只选择性地影响HER-2 阳性细胞系[3-4]。

有研究评估了DS-8201a 在人体内的药代动力学特征，其半衰期呈剂量依赖性，中位半衰期为5.7 天,血浆中游离DXd 浓度较低，与其动物研究结果一致[3]。DXd 主要经过细胞色素P4503A4 酶进行代谢，有极少量经过葡萄糖醛酸化作用进行代谢。DS-8201a 的剂量为3.2～8.0 mg/kg 时，血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）和最大血清药物浓度的增加呈剂量依赖性，依据药代动力学和安全性特征，目前推荐患者使用的DS-8201a 剂量为5.4 mg/kg[5-6]。

2 DS-8201a 与免疫检查点抑制剂的协同作用

McKenzie 等[7]研究表明，topo I 抑制剂具有协同免疫检查点抑制剂的作用，如纳武利尤单抗和抗细胞毒性T 淋巴细胞抗原抗体，通过激活T 细胞活性诱导免疫原性细胞死亡。Iwata 等[8]研究发现，在小鼠模型中,使用DS-8201a 治疗的小鼠，当再次被接种HER-2阳性和HER-2 阴性细胞系，表现为对HER-2 阳性和HER-2 阴性细胞系有完全和部分的排斥，与未使用过DS-8201a 治疗的小鼠不同，后者接种的两种细胞系均可生长，这种效果可能有助于克服由于HER-2 表达下调而产生的获得性耐药。该研究为了检测DS-8201a 与抗程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1)抗体在体内的结合情况，对接种HER-2 阳性细胞的小鼠进行单药或联合治疗，结果显示接受联合治疗组的小鼠与单药治疗组相比，具有更佳的存活率和完全缓解率。在DS-8201a 和抗细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体的联合疗法中也观察到相似的结果[9]。

目前，DS-8201a 与PD-1 抑制剂或抗CTLA-4 抗体联合的研究正在进行中，如NCT03523572 研究将DS-8201a 与纳武单抗联合用于HER-2 阳性和HER-2低表达转移性乳腺癌、NCT04042701Ⅰ期临床试验旨在探讨DS-8201a 联合派姆单抗用于HER-2 阳性和HER-2 低表达的晚期乳腺癌[10]。

3 DS-8201a 相关的临床研究

3.1 Ⅰ期临床试验

NCT02564900 研究是Ⅰ期、公开标签、多中心研究，用以确定DS-8201a 的安全性和推荐剂量，研究由两部分组成，第一部分是在日本进行的剂量递增研究，另一部分是在日本和美国进行的剂量扩展研究[11-12]。第一部分入组年龄为20 岁以上晚期乳腺癌或胃癌患者，不论HER-2 状态，对标准治疗方案已产生耐药，从2015年8月到2016年8月，共24 例患者接受剂量为0.8～8.0 mg/kg，每3 周1 次的DS-8201a 静脉输注，研究截止时未发生剂量限制性不良反应或患者死亡。该研究的晚期乳腺癌患者中，客观缓解率（objective response rate，ORR）为41%（7/17），疾病控制率（disease control rate，DCR）为88%（15/17）, HER-2 阳性患者的治疗反应最佳。另一部分的剂量扩展研究包括5 个队列，有115 例患者符合研究条件，且未行TDM1 治疗的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者至少接受1个疗程的DS-8201a 治疗，可供评估疗效的111 例患者的总有效率为59.5%（66/111）、DCR 为93.7%（104/111），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为22.1 个月。NCT02564900 研究进一步进行亚组分析显示，之前接受过帕妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，总有效率和DCR 高于未曾接受过帕妥珠单抗治疗的患者（分别为62.5%和93.8%），中位PFS 为16.4 个月[13]。

截止至2019年2月，对HER-2 低表达的晚期乳腺癌患者进行了评估，共收集54 例HER-2 低表达的晚期乳腺癌患者数据，大多数为激素受体阳性，已行细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）抑制剂治疗，总缓解率为37%（20/54），所有患者均达到部分缓解，DCR 为87%（47/54），中位治疗反应持续时间为10.4 个月，中位PFS 为11.1 个月[14-15]。另有研究的亚组分析显示，47 例激素受体阳性患者中，总缓解率为40%（19/47），中位PFS 为7.9 个月，表明DS-8201a 对激素受体阳性晚期乳腺癌患者也有一定疗效[16-17]。2019年12月，美国FDA 加速审批了DS-8201a 用于治疗不可手术切除或已使用过2 种或多种抗HER-2 靶向治疗后疾病进展的HER-2 阳性晚期乳腺癌[18]。

3.2 Ⅱ期临床试验

DESTINY-Breast 01 是一项Ⅱ期多中心研究[19-20]，针对正在或已行T-DM1 治疗且出现疾病进展的晚期乳腺癌患者，使用DS-8201a 剂量为5.4 mg/kg，评估其安全性和有效性。该研究184 例接受DS-8201a 治疗患者中，有154 例为HER-2 阳性，28 例为HER-2低表达，总缓解率为60.9%（112/184），DCR 为97.3%，中位缓解时间（median response duration，MRD）为14.8 个月，中位PFS 为16.4 个月。该研究的亚组分析显示，既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者ORR 为64%（78/121）；激素受体阳性、HER-2 阳性的患者ORR 为58%（56/97）。DS-8201a 对已使用过T-DM1治疗的晚期乳腺癌患者仍然有效。

在DESTINY-Breast 01 研究中，伴有中枢神经系统转移患者的亚组分析结果已在2020 欧洲肿瘤学会乳腺癌会议上发表，有24 例患者在纳入该研究前已出现中枢神经系统转移病灶，ORR 为58.3%，包括4.2%完全缓解和54.2%部分缓解，DCR 为91.7%，中位PFS 为18.1 个月[21-23]。

3.3 Ⅲ期临床试验

DESTINY-Breast 02 和DESTINY-Breast 03 是目前正在进行的Ⅲ期临床试验[22]，DESTINY-Breast 02 旨在对DS-8201a 联合曲妥珠单抗和卡培他滨或联合拉帕替尼和卡培他滨进行比较，用于治疗不可手术切除的晚期乳腺癌或曾使用过T-DM1 治疗的转移性乳腺癌；DESTINY-Breast 03 旨在对DS-8201a 与TDM1 用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗且出现疾病进展的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者进行对比。另一项DESTINY-Breast 04 Ⅲ期临床试验主要对HER-2 低表达的晚期乳腺癌患者进行研究[24]。

4 安全性问题

在DESTINY-Breast 01 研究中[20]，最常见的1 级和2 级不良反应分别是疲乏（6.0%）和恶心（7.6%）、便秘（5.2%），常见的3、4 级不良反应主要是血液学毒性和肺损伤，如中性粒细胞减少（20.7%）、淋巴细胞减少（6.5%）和占9%的间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），13.6% ILD 与DS-8201a 相关，而该研究中报道4 例死亡病例是由ILD 引起。在NCT 02564900 研究中[12]，最常见的3、4 级不良反应同样主要是血液学毒性及肺损伤。DS-8201a 导致的肺部疾患发生率高于T-DM1，可能与其较高的DAR 相关，出现症状的ILD 患者应该永久停止使用DS-8201a 治疗，并立即进行糖皮质激素剂量≥1 mg/kg 治疗，并监测患者的呼吸系统症状[25]。

5 结语

ADCs 药物是一种新型的抗肿瘤治疗方法，随着T-DM1 的临床应用加速了该领域的研究，目前除DS-8201a 外，SYD985、MEDI4276、XMT-1 522 等多个药物正在研发。与T-DM1 不同，DS-8201a 具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应,这进一步确立了其在HER-2 阳性晚期乳腺癌中的疗效，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。但DS-8201a 在HER-2 低表达患者中的治疗潜能以及与免疫检查点抑制剂的联合作用、药物不良反应等仍有待进一步研究和证实。