李硕 倪向敏 王建

陆军军医大学新桥医院营养科，重庆 400037

糖尿病是常见的内分泌系统代谢性疾病，其发病机制目前尚未明确，考虑与免疫、炎症、遗传、环境等多种因素有关[1-2]，而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是其中最为常见的类型，占比超过90%。改革开放以来，随着我国检测技术的发展、人群饮食结构、生活方式等发生改变以及人口老龄化和基因易感性等因素综合作用，糖尿病在我国的发病率逐年升高。根据报道[3]，从1980年至2017年，在我国成年人群中，糖尿病的发病率从0.67%迅速提升至10.9%，高于世界平均水平(8.8%)且年轻化趋势明显，其中男性患病率要略高于女性、经济发达地区略高于不发达地区、城市地区略高于农村地区。此外，随着我国人口老龄化加速，骨质疏松症的发病率也逐年提高，而T2DM患者易患糖尿病性骨质疏松症[4-7]，致残率和致死率较高，为患者和社会带来沉重负担。国内外学者已针对2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制开展广泛研究并取得丰硕成果，笔者通过查阅现已发表的最新研究文献，对2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制进行综述，为后续研究提供参考。

1 2型糖尿病性骨质疏松症诊断

目前关于2型糖尿病性骨质疏松症的诊断主要是T2DM继发骨质疏松症诊断并排除其他原因所致骨质疏松症。根据2020年美国糖尿病学会标准，目前对2型糖尿病的诊断可基于患者血糖水平或糖化血红蛋白(HbA1c)水平，即以空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h后血糖≥11.1 mmol/L，或具有典型糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mmol/L，或HbA1c≥6.5 mol/L，并排除其他类型糖尿病[8]。而对于骨质疏松症的诊断[9]主要依据双能X射线(DXA)检测结果：对患者腰椎和股骨近端等中轴骨或桡骨远端1/3骨矿物质密度(BMD)进行DXA检测，对于绝经后女性及50岁以上男性，若T-值≤-2.5SD，即可确诊为骨质疏松症；对于儿童、绝经前女性及50岁以下男性，Z值≤2.0确诊为低骨量。中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会通过多中心大样本数据分析发现，定量CT(QCT)检测可较DXA检测骨质疏松更为敏感，对于中国人群，当 QCT 测量结果小于 80 mg/cc时可诊断为骨质疏松症，80～120 mg/cc时可诊断为低骨量[10]。

2 2型糖尿病性骨质疏松症发病机制

当前，2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制尚未完全明确，考虑与高血糖状态、氧化应激、相关细胞因子和激素水平变化、糖尿病慢性并发症、降糖药物的使用等多种因素综合作用有关。

2.1 高血糖状态

T2DM患者的骨组织处于高糖环境，而高糖环境对骨健康具有负性作用。Wang等[11]对成骨样MC3T3-E1细胞体外培养发现，在高糖环境下细胞内活性氧(ROS)生成显著增加，细胞凋亡率增加，且呈剂量依赖性。Qu等[12]体外研究发现，高糖可通过降低SIRT1和OPG表达，增加RANK、RANKL等因子表达水平从而促进破骨细胞分化。Pacicca等[13]还研究了高糖环境对骨细胞的作用，发现高糖可显著上调IDG-SW3细胞中Sost mRNA、硬化素的表达水平，拮抗Wnt信号通路，抑制骨形成、矿化。在体内研究方面，Alharbi等[14]发现，高糖可通过刺激FOXO1基因的过表达提高RANKL基因启动子活性，提升RANKL的表达水平，增强破骨细胞活性，促进骨吸收，并且利用FOXO1基因缺失小鼠验证了此结论。

此外，高糖状态还会导致糖基化终末产物增多(advanced glycation end products，AGEs)，而AGEs对骨质疏松症的发生发展具有促进作用。Suzuki等[15]研究发现，AGEs在成骨细胞内积累，可激活葡萄糖调节蛋白78、c-Jun N末端激酶等蛋白介导内质网应激，诱导成骨细胞凋亡。Zhang等[16]研究发现，在AGEs作用下，骨细胞样MLO-Y4细胞中FOXO1基因、促凋亡基因(P53等)及下游靶基因Bax表达增加，caspase-3活化增强，诱发骨细胞凋亡，致使骨代谢失衡。

2.2 氧化应激

2型糖尿病患者由于糖脂代谢异常，血脂水平升高，游离脂肪酸增多，线粒体中ROS生成增多[17]。ROS可激活FOXO1、FOXO3a等基因表达，抑制Wnt/β-catenin信号通路传导，抑制成骨细胞生成[18]。Almeida等[19]研究还发现，ROS能提升RANKL的表达水平，激活ERK/NF-κB/TNF/IL-6通路，促进破骨细胞生成，介导骨流失。而Romagnoli等[20]发现降低成骨细胞氧化应激水平，可促进OPG、Runx2等成骨基因表达，降低RANKL/OPG比例，提高ALP活性，促进钙沉积，利于成骨细胞分化、增殖、矿化。Lean等[21]发现N-乙酰半胱氨酸可降低去卵巢大鼠骨组织氧化应激水平，改善卵巢切除所导致的骨流失。在人群研究方面，孔婧等[22]对老年2型糖尿病并发骨质疏松症患者进行研究发现，在常规降血糖、补钙的治疗基础上，给予中成药仙灵骨葆胶囊(以淫羊藿、断续等为主要成分)抗氧化治疗能显著改善患者骨密度。

2.3 细胞因子和激素变化

2.3.1炎症细胞因子增多：T2DM患者常伴有以TNF-α、IL-6为代表的炎症因子水平增高。Sun等[23]体外培养MG63细胞发现，TNF-α上调凋亡相关标志物表达并降低MG-63细胞活力、促进细胞凋亡，且与高糖发挥协同作用。Narimiya等[24]用脂多糖培养MC3T3-E1成骨样细胞发现IL-6水平升高，并导致RANKL表达水平增加、破骨细胞增殖，与Wu等[25]研究结果吻合。但也有研究对IL-6的效应得出不同的结论，如王信等[26]发现，IL-6可抑制RANKL诱导的RAW264.7破骨前体细胞分化激活，抑制骨吸收，并且在IL-6含量大于50 ng/mL时效应更为显著。分析出现相互矛盾结论原因，考虑与实验细胞、培养环境、检测手段等差异性有关，仍需后续进一步研究和验证。

2.3.2胰岛素样生长因子1(IGF-1)减少：IGF-1是骨骼中最丰富的生长因子，主要通过与受体IGF-1R结合、激活IRS-1、活化下游PI3K/Akt及MAPK/ERK信号通路调控骨骼生长[27]。多个研究发现高血糖可降低循环IGF-1水平[28-29]，如Teppala等[30]对387例T2DM患者及5124例非T2DM患者研究发现，在校正种族、性别、年龄、体重指数等影响因素后，T2DM患者血清IGF-1水平呈显著降低趋势，且低水平IGF-1与T2DM呈显著正相关。而低水平IGF-1对骨健康具有负性影响，Govoni等[31]建立成骨细胞IGF-1基因敲除小鼠模型发现，与野生型小鼠相比，IGF-1基因敲除小鼠骨骼和肌肉组织中的IGF-1基因表达显著减少，在生长期，小鼠股骨BMD降低10%～25%，股骨长度减少18%～24%。

2.3.3脂肪因子水平改变：脂肪因子主要包括瘦素、脂联素等。T2DM患者多伴有瘦素水平升高、脂联素水平降低[32-33]。目前关于瘦素对骨的效应是存在争议的。Ducy等[34]研究发现，瘦素基因敲除小鼠呈现高骨量表型，而给予瘦素侧脑室注射后出现骨流失现象，进一步分析发现瘦素可通过增强交感神经效应抑制成骨细胞生成、增强破骨细胞活性。但Li等[35]对人骨髓基质干细胞进行体外研究却发现，瘦素可刺激骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，调节VitD基因的表达，提升ALP活性，发挥骨保护效应，其中可能涉及的信号通路包括RANK/RANKL、Jak/Stat等。

脂联素主要通过脂联素受体1、2发挥生物学效应。与瘦素相似，目前关于脂联素对于骨代谢的效应也存在争议。陈贵平等[36]对破骨细胞进行体外研究发现，脂联素可激活AMPK信号通路，抑制p38 MAPK磷酸化，抑制由RANKL介导的破骨细胞分化。但Luo等[37]发现，脂联素可通过脂联素受体1激活成骨细胞MAPK信号通路，诱导RANKL表达，提高RANKL/OPG比例，诱导破骨细胞生成，促进骨吸收。

现有研究结果发现脂肪因子对成骨细胞、破骨细胞等生物学效应不尽一致甚至截然相反，且多为体外研究，因此关于其争议点及体内效应仍有待进一步探索。

2.3.4性激素水平降低：对于女性T2DM患者，绝经是患者并发骨质疏松的重要影响因素[38]。而在男性T2DM患者中[39]，随着年龄的增长，患者血清总睾酮、游离睾酮、雌二醇等性激素水平显著降低。雌激素对于改善骨质疏松症的作用在多个研究中已经得到明确，如Müller等[40]研究发现去卵巢大鼠补充雌激素后，大鼠骨流失减少。在体外研究中，亦证实雌激素具有抑制骨细胞凋亡[41]、抑制破骨细胞形成和骨吸收效应[42]。雄激素除通过芳构化转化为雌激素发挥骨代谢调节效应外，还可以抑制甲状旁腺激素诱导的破骨细胞生成[43]。此外，Chen等[44]还发现睾酮可以促进成骨细胞OPG mRNA的表达，发挥骨保护效应。

2.4 糖尿病慢性并发症

T2DM可引发多种慢性并发症，其中常见的有肾、肝、视网膜等部位病变，均可影响骨吸收与骨形成过程，促进骨质疏松进展。

2.4.1糖尿病肝病：T2DM患者由于胰岛素抵抗、氧化应激等因素，易并发肝脏疾病。糖尿病肝病患者由于肝功能异常，血清TNF-α、IL-1等炎症因子水平较正常人群升高；IGF-1、骨桥蛋白、骨钙素、骨保护素等骨特异性蛋白表达水平降低；维生素K、D吸收、代谢异常，易发生肝性骨营养不良，诱发骨质疏松[45]。

2.4.2糖尿病视网膜病变：T2DM患者出现视网膜病变后，视力降低甚至处于失明状态，日常活动量降低，对骨骼的机械刺激减少。而运动等机械刺激可增加机体骨钙素、1型前胶原N端肽表达水平，提升腿部BMD[46]。此外，由于患者视力降低，跌倒风险增加，骨折风险亦随之增加。

2.4.3糖尿病肾病：糖代谢异常导致的AGEs增多、氧化应激、微循环障碍等多因素共同作用可引发糖尿病肾病，患者肾功能障碍，尿磷排泄障碍，尿钙流失增加，体内钙磷代谢失衡。此外，由于糖尿病肾病患者肾功能异常，导致1-α羟化酶分泌减少，1,25-(OH)2D3生成减少，肠道和肾小管对钙磷吸收减少，血钙降低，甲状旁腺激素分泌增加，动员骨钙入血，导致骨质疏松。高明等[47]研究发现，在T2DM患者中，肾功能不全者腰椎和股骨颈BMD较肾功能正常患者显著降低，血清甲状旁腺激素和β-CTX等骨吸收标志物水平显著升高，提示T2DM患者并发肾功能不全可加快骨质疏松进展。

2.5 降血糖药物作用

目前在临床上T2DM患者的降糖药物有多种，二甲双胍和磺酰脲类药物的应用最为广泛。当前研究认为二甲双胍和磺酰脲类药物具有骨保护效应。Jang等[48]发现，二甲双胍通过激活AMPK/USF1/SHP通路，诱导骨钙素、Runx2等基因表达，刺激成骨细胞分化；Pan等[49]研究发现，格列美脲(第二代磺酰脲类药物)可通过激活PI3K/Akt/eNOS途径促进高糖环境下大鼠成骨细胞分化，发挥骨保护效应。而噻唑烷二酮类药物则被认为具有促骨吸收效应。Lazarenko等[50]对不同年龄段小鼠进行研究发现，罗格列酮可促进骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化，减少成骨细胞生成，诱导RANKL表达增加，导致成年和老年小鼠骨量显著减少，骨质量下降，与Mieczkowska等[51]研究结果一致。

钠葡萄糖共转运体(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂属于新型降血糖药物，通过抑制肾小管对尿糖重吸收促进糖排泄以降低血糖。关于SGLT2抑制剂对骨代谢的影响存在争议，Bilezikian等[52]对T2DM患者进行为期104周研究发现，接受SGLT2抑制剂治疗患者的全髋BMD较接受安慰剂治疗的对照组出现显著下降，而Li等[53]对27个随机对照试验进行Meta分析发现，使用SGLT2抑制剂后患者骨折的相对危险度为1.02(95%CI：0.81～1.28)，腰椎、股骨颈等部位BMD未出现显著降低，未增加骨折风险。

总之，就目前研究结果而言，二甲双胍和磺酰脲对骨骼的影响是安全的，而TZDs可能会增加骨折的风险，关于SGLT2抑制剂对骨的效应仍待进一步研究。

2.6 其他因素

除上述机制外，还有研究发现饮食、运动、营养、遗传、局部微血管病变、肠促胰岛素效应等因素均在2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制中发挥重要作用。

综上所述，近年来国内外学者通过大量的体外实验、体内研究及临床研究，从多个方面对2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制进行了深入研究并取得了显著进展。但是现有研究仍存在不足之处，如关于T2DM患者中骨质疏松症发病率的国内大规模流行病学研究极少，无法对2型糖尿病性骨质疏松症的严重程度有更为直观的认识；发病机制研究仍不够透彻，部分发病机制研究不够全面且存在争议；关于发病机制方面的研究较多，但是能够转化到临床应用的极少，多数仍停留在细胞及动物研究方面。因此，可就上述几个方面进一步开展研究探索，以期指导2型糖尿病性骨质疏松症的预防和治疗工作。