李蕊 刘有军 乔爱科 杨海胜

北京工业大学环境与生命学部生物医学工程系，北京 100124

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种与老龄化密切相关的全身性骨骼疾病，其特征是骨量低下、骨微结构退变，导致骨脆性增加和骨折风险增大[1]。骨质疏松症已成为全世界重要的公共卫生问题，我国50岁以上人群患病率女性为20.7%，男性为14.4%[2]。骨质疏松症最严重的后果是引发骨折，其致死率高，危害性大。我国主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)次数，预计到2035年约为483万例次，到2050年将达到约599万例次[2]。

血管钙化(vascular calcification)是一种以钙磷酸盐晶体沉积于血管内膜、中膜或心脏瓣膜为特征的疾病[3]，是心血管疾病发病率和致死率增大的公认危险因素，以往被认为是被动和退化的过程；然而，越来越多的证据表明，它是一个活跃的过程，在组织病理学特征、矿物成分等方面具有和骨形成相似的启动和发展机制[4]。在血管钙化发生时，血管平滑肌细胞开始发生骨样转化，伴随着钙化抑制剂的丧失，产生内部含有羟基磷灰石的基质囊泡进行钙沉积[5]。

骨质疏松症与血管钙化是威胁中老年人健康的两类重要疾病，传统上认为它们是与增龄相关、相互独立的疾病[6]，但越来越多的研究表明，二者是紧密联系的，有许多共同的危险因素和信号通路等。在老年人、糖尿病患者，特别是慢性肾脏病患者中，通常同时存在骨质疏松和血管钙化的情况[7]。深入了解这两种疾病之间共同的病理机制，对于“一石二鸟”的靶向治疗至关重要。本文将探寻临床上骨质疏松或低骨密度与血管钙化之间相关联的证据，并总结与两种疾病相关的共性危险因素与致病机制，再就抗骨质疏松或血管钙化药物治疗对两种疾病的彼此影响进行讨论，以期为同时防治骨质疏松症和血管钙化的相关研究提供线索和理论指导。

1 骨质疏松症和血管钙化之间的联系

骨质疏松症与血管钙化的临床研究数据显示，二者具有统计学相关性，进一步支持了二者可能具有相似的致病机制这一理念。例如，Lewis等[8]对老年女性进行研究，评估了腹主动脉钙化、髋部骨密度和脊柱骨折之间的关系。结果显示，腹主动脉钙化较明显的老年女性的骨密度更低、骨折风险更高。再如，Campos-Staffico等[9]以80岁以上老人为研究对象，测量颈动脉内膜中层厚度与全身骨密度。研究结果表明，老年人的总体骨量与动脉粥样硬化呈负相关，而血管钙化被认为是动脉粥样硬化普遍存在的病理过程与必然结果[10]。Lampropoulos等[11]评估了绝经后妇女骨质疏松症与血管钙化之间发病率的关系，发现二者相关性显著。Zhang等[12]进行了荟萃分析，也得出了相似的研究结果。类似的大量临床研究也表明，骨密度与血管钙化之间的负相关性明显[13-14]，这使得研究人员对二者相关的危险因素和深层致病机制等产生强烈兴趣，并进行广泛研究。

2 共同的危险因素及致病机制

2.1 常规危险因素

骨质疏松症和血管钙化有许多共同的危险因素，包括血脂异常、高血压和2型糖尿病、炎症、吸烟、饮酒、体育活动和绝经后雌激素缺乏等[8]，也包括饮食因素，如钙、饱和脂肪酸的摄入，维生素C和K缺乏等。其中，缺乏运动和吸烟起主要作用。另外，绝经后雌激素缺乏是女性患者最主要的危险因素[15]。

2.2 常见致病机制

与骨质疏松症和血管钙化发病有关的因子包括相关的蛋白、激素、维生素等，密切联系的信号通路包括RANKL-RANK-OPG通路和Wnt通路[15]。另外，成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF23)和甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)与骨质疏松症和血管钙化也紧密联系。

2.2.1RANKL-RANK-OPG通路：核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)是一种主要由破骨细胞表达的跨膜蛋白。核因子-κB受体活化因子配体(RANK ligand，RANKL)是一种由成骨细胞和间充质细胞表达的跨膜蛋白。二者结合能够激活NF-κB信号通路，从而促进破骨细胞分化与成熟，促进骨吸收，进而引起骨量减少甚至引发骨质疏松症[15]。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是RANKL的诱饵受体[16]，通过阻止RANK/RANKL结合和抑制成骨细胞前体向成熟破骨细胞的分化，从而起到抑制骨吸收、保护骨组织的作用[17]。

大量研究表明，RANKL-RANK-OPG通路也与血管钙化有关。相关研究观察到RANKL和RANK蛋白以及OPG在钙化血管中的表达上调[18]。RANKL与RANK结合能够加速血管平滑肌细胞向成骨样细胞的转分化，进而促进血管钙化，而OPG可抑制这一过程，对钙化血管具有保护作用[19]。

2.2.2Wnt通路：典型Wnt/β-catenin通路对骨代谢尤为重要，其可促进间充质干细胞向成骨细胞系分化[20]，进而促进成骨。Dkk1蛋白(Dickkopf-related protein 1，Dkk1)和硬骨素(sclerostin)是Wnt信号通路的主要拮抗剂，可抑制该通路的激活，从而抑制成骨细胞的活性，进而抑制骨形成[17]。当两种拮抗剂分泌过多时，则会导致骨丢失。另一方面，Wnt/β-catenin通路的激活可以刺激血管平滑肌细胞转分化为成骨细胞/软骨细胞，进而促进血管钙化[3]。动物实验和临床研究结果表明，硬骨素在钙化血管平滑肌细胞和血管组织中的表达量增加[21]，但其对钙化血管起到保护还是损害作用仍存在争议[22]。

2.2.3硬骨素：硬骨素(22kda)是SOST基因的产物，几乎完全由骨细胞分泌[21]。骨细胞通过硬骨素的合成和释放来调节骨骼的正常功能[23]。另外，硬骨素也在血清中被检测到。研究证实，硬骨素也在钙化血管的平滑肌细胞中表达[24]。近年来，硬骨素被认为是骨与血管疾病的一种新的生物标志物[22]。

2.2.4甲状旁腺激素：PTH对骨重建起关键的调控作用。一方面，它对成骨细胞有丝分裂起作用，并可减少成骨细胞凋亡，使成骨细胞的数量增加[25]。PTH还能够稳定Wnt/β-catenin通路，且可以显著降低硬骨素和Dkk1的表达，从而增加骨形成[26]。另一方面，PTH也可抑制Notch信号，促进骨吸收。目前尚不清楚为何间歇性低剂量PTH给药的作用效果是增加骨形成，而持续的PTH给药会增加骨吸收[25]。

在血管方面，PTH通过调节细胞内信号通路，如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路，并增加相关因子[27]如骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等的表达来促进成骨细胞分化和血管细胞矿化，从而导致血管钙化[15]。

2.2.5成纤维细胞生长因子23：FGF23主要由骨细胞和成骨细胞分泌，需要辅因子Klotho的存在才能发挥作用，以减少磷酸盐和钙的吸收[28]。FGF23/Klotho通过参与调节磷酸盐代谢，从而影响骨质疏松及血管钙化。

在骨方面，FGF23与成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)结合，并与Klotho形成复合物，调节血清中磷的水平，间接影响骨矿化[29]。若 Klotho 缺乏，FGF23与FGFR的亲和力降低，会导致FGFR磷酸化受到抑制，从而使骨矿化能力下降，进而导致骨质疏松[30]。

在血管方面，FGF23能够通过调节PTH等水平进而调节血清钙磷浓度，从而诱导血管钙化，还可以通过磷酸化细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)或钠磷协同转运蛋白(sodium-phosphate contransporter proteins，NaPi)，促进磷诱导的钙沉积，诱导血管平滑肌细胞发生表型转化，从而导致血管钙化[31]。

2.2.6磷酸盐：磷酸盐是骨组织的核心元素，充足的磷钙供应是骨骼正常矿化和异位血管钙化的先决条件[3]。低磷血症导致软骨和骨形成缺陷，而高磷血症刺激软骨细胞和成骨细胞矿化。此外，磷酸盐水平升高可促进血管平滑肌细胞转分化，引起血管钙化[32]。

3 抗骨质疏松药物对心血管的影响

骨质疏松症与血管钙化的关系非常复杂，对于两种疾病出现的先后次序目前尚无定论[33-34]。比较中肯的说法是，二者是相互关联的。骨质疏松症患者可以从血管钙化风险评估中获益，反之亦然。故使用药物治疗其中一种疾病时，应当考虑其对另外一种疾病的影响[4]。

3.1 抗骨质疏松药物类型

骨质疏松症治疗的目的是增加皮质骨和小梁骨的骨量，并改善小梁骨微结构，以预防骨质疏松性骨折。治疗骨质疏松的药物主要有钙补充剂、雌激素调节剂、抗骨吸收剂和促进成骨剂[17]。钙补充剂适合用作基础治疗，不建议单独使用，但补钙可能增加心血管疾病风险[35]。雌激素调节剂如雷洛昔芬(Raloxifene)常用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，可降低椎体骨折风险，但其会影响凝血和纤溶系统，从而增加静脉血栓栓塞的风险[36]。

3.2 罗莫单抗

目前，临床上靶向Wnt通路用于治疗骨质疏松的分子靶向药物只有硬骨素抗体，即罗莫单抗(Romosozumab)[20]。该药品于2019年被FDA批准用于治疗高骨折风险的绝经女性骨质疏松症患者，并随后在日本、韩国、加拿大、澳大利亚上市，但在全球范围内尚未完全被批准其用于治疗骨质疏松症[37]。

临床研究的生化分析显示，罗莫单抗以两次注射的形式每月给药一次后，骨形成标志物显著增加，随后在一年内缓慢下降，并伴随着骨吸收明显减少。临床试验显示，用药后椎体骨折发生率下降28%～36%，非椎体骨折发生率下降42%[37]。

罗莫单抗用于治疗骨质疏松相较于其他药物效果更好，临床潜力较大[38]。然而，其治疗骨质疏松时出现的最显著的不良反应是增加心血管疾病风险。在第三阶段的临床试验中，严重心血管并发症的数量较对照组高，但原因尚不明确[39]。

4 心血管药物治疗对骨质疏松的影响

在对心血管疾病进行药物治疗时，也观察到其会对骨产生影响。治疗血管钙化的药物主要有降脂药、降血糖药和抗高血压药[17]。大部分药物的使用会影响骨密度或提高骨折风险。

4.1 降脂药

降脂药主要是他汀类药物。Mundy等[40]发现他汀类药物刺激骨细胞中骨形态发生蛋白的产生，并增加骨形成。有研究显示，他汀类药物有助于改善和维持腰椎、髋部和股骨颈的骨密度，并降低骨折风险[41]。

4.2 降血糖药

降血糖药物有多种，大部分会增加骨折风险。在一些研究中观察到，口服降糖药二甲双胍会降低骨折风险；磺脲类药物与骨折的发生率之间没有明显的相关性；噻唑烷二酮类或格列酮类药物，已被临床实验证实会增加骨折的风险；胰岛素的使用也与骨折风险的增加有关[17]。

4.3 抗高血压药

常用抗高血压药物有噻嗪类、非噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂(beta-blockers)等。噻嗪类药物可以刺激成骨细胞分化和骨矿物质形成，增加骨密度，降低骨质疏松性骨折风险[42]；长期服用非噻嗪类利尿剂会导致低血钙，并与骨折风险增加有关[43]；β-受体阻滞剂也会降低骨折风险[44]。

5 小结

传统上认为，骨质疏松症与血管钙化是与增龄密切相关、但又相互独立的疾病，但越来越多的证据表明，二者是紧密联系的。临床研究显示，骨质疏松与血管钙化在某些特征上具有统计学相关性，特别是在慢性肾脏病、糖尿病患者以及老年人群中，大多同时存在骨质疏松与血管钙化的现象，而且有许多共同的危险因素。相关基础研究也表明，骨质疏松和血管钙化受相同的通路、蛋白和激素等的调控。但是，骨质疏松症与血管钙化的关系非常复杂，需要深入了解这两种疾病之间的联系以及共同病理机制，对避免某种特异性药物对彼此的不良反应以及同时防治两种疾病有重要意义。