杨雅凝 杨路 王燕

1 背景

肺癌是中国及全世界发病率及死亡率第一的恶性肿瘤。随着免疫检查点抑制剂（简称“免疫治疗”）的问世，肺癌的治疗进入了免疫治疗时代。在新辅助治疗中，免疫检查点抑制剂联合化疗给可手术切除的早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者增加了更多治愈的机会。而在维持治疗中，Durvalumab明显延长了同步放化疗后的NSCLC的无病生存时间。接受免疫检查点抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者5年生存率从既往化疗时代的5%提高到15%。同时，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体联合化疗在晚期小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的治疗史中也带来了里程碑式的突破。综上，随着对免疫治疗的不断探索，越来越多的肺癌患者得到长期生存获益。但是，在一线治疗接受免疫治疗的肺癌患者中，有7%-27%的患者出现原发耐药，这一比例在二线治疗中是20%-44%[1]。此外，根据KEYNOTE-001研究的结果，约有25%的患者出现继发耐药[2]。所以，明确耐药机制、筛选获益人群是当前精准医疗时代背景下亟待解决的问题。本文拟针对目前已知的免疫耐药机制及潜在的逆转免疫耐药的治疗策略进行综述。

2 耐药机制

2.1 肿瘤细胞的内部因素 肿瘤细胞的内部因素主要是指肿瘤细胞内特定基因和通路的表达或抑制，如驱动基因活化及抑癌基因失活、低肿瘤突变负荷及新抗原、肿瘤抗原递呈能力下降及肿瘤细胞表面PD-L1表达变化等均会导致免疫耐药的发生。

2.1.1 驱动基因活化 肿瘤细胞的基因组或表观遗传的变化可介导免疫逃逸。……