李浩洋 王敬慧

晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肿瘤内科治疗的难点，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的发展，免疫治疗越来越广泛的应用于临床，革命性地改变了晚期NSCLC患者的治疗模式。本文回顾了免疫治疗的机制，梳理了标志性的临床试验，介绍了重要的生物标志物和免疫相关不良反应，讨论了晚期NSCLC免疫治疗的发展前景。

1 免疫治疗机制

免疫系统的重要功能是识别和清除非己成分，包括外源性抗原和体内异常细胞。免疫系统清除肿瘤的根本手段是效应T细胞的杀伤作用，肺癌不断进化的主要目标是逃避适应性免疫应答[1]。肿瘤免疫逃逸的方式方法有很多，直接逃逸有自身的弱免疫原性、下调表达肿瘤抗原、封闭抗原、低表达主要组织相容复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子、缺乏共刺激分子、凋亡制止等；间接逃逸可通过肿瘤微环境中的调节性T细胞、髓源性抑制细胞、巨噬细胞和B细胞，以及多种肿瘤相关免疫抑制因子和相应的炎症反应进行[2,3]。目前临床治疗取得成功的主要是通过药物阻断抑制性受体与T细胞的相互作用，避免T细胞功能障碍。T细胞激活所需的共刺激信号主要有两种，一种是MHC与T细胞受体（T cell receptor, TCR）结合，另一种是CD86/80与CD28结合，这一免疫应答过程中有两个重要的免疫检查点，分别是细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）/细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）[4,5]。

PD-1最初被认为是一种调节细胞死亡的分子，现在被认为是一种关键的检查点抑制受体，在抗原介导的刺激后改变T细胞的功能[6]。……