莫俊熙 黄咏菁 禤国维 熊述清 李红毅

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院皮肤科，广东广州 510120

二至丸出自明代王三才《医便》[1]，由墨旱莲和女贞子（酒、蒸）组成，有补益肝肾、滋阴止血、壮筋骨、乌须发的功效，主治肝肾阴虚导致的口苦咽干、失眠、健忘、多梦易醒、头昏头痛、腰膝酸软、月经不调、阳痿不举、遗精、须发早白等症[2]。现代研究发现[2]，二至丸在保肝降酶、增强免疫调节、改善血液系统功能、抗肿瘤、改善骨质疏松、抗衰老、抗氧化、抗变态反应性炎症、提升智力、植物雌激素样作用等方面有较好的功效。禤国维教授是第二届国医大师，从医五十余载，享有“岭南皮肤圣手”的美誉，其在临床运用二至丸治疗多种皮肤病，屡获良效。笔者有幸随诊学习，获益良多，总结如下，以飨同道。

1 方义解析及现代研究

女贞子，味甘，性苦凉，入肝、肾经。《雷公炮制药性解》载女贞子“主安五脏，养精神，补阴分，益中气，黑须发，强筋力，去风湿，除百病，久服可延年”。现代研究发现其有抗炎抑菌、增强非特异性免疫、免疫调节、抗衰老、调节内分泌、抗肿瘤、促毛囊等作用[3]。墨旱莲，味甘，性酸寒，入肾、肝经。《本草纲目》言墨旱莲主治“血痢。针灸疮发，洪血不可止的，敷之立已。汁涂眉发，生长迅速且繁茂。乌髭发，益肾阴。止血排脓，通小肠，敷一切疮。膏点鼻中，益智”，有促进毛发生长、降脂、止血、治疗炎症、抗病毒和抗肿瘤多种功能。

2 白癜风

白癜风在中医古籍中称“白癜”“白驳风”“斑驳”等，初起多为风邪外袭，气血不和，或情志内伤，肝郁气滞，故白斑发展迅速。日久常有脾胃虚弱、肝肾不足、经络瘀阻，故白斑色淡或边有色沉。2017 年中医白癜风专家共识将二至丸设为推荐中药[4]。中药治疗白癜风统计数据也显示，二至丸是使用频次最高的方剂[5]。现代研究认为[6]，白癜风发病是具有遗传的个体，在多种内外因子的激发下表现为免疫功能、神经精神及内分泌、代谢功能等各方面的紊乱，导致酶系统的抑制或黑素细胞的破坏或使黑素体的生成或黑化障碍，与遗传因素、免疫因素、氧化应激机制、黑素细胞自毁、神经体液等假说相关。

禤教授在多年临床经验中总结白癜风病机有三：一因风湿之邪搏于肌肤，气血失畅，血不荣肤所致。二因情志损伤，肝失调畅，气血失养。三因病程日久，肝肾亏虚，而发为白斑。因此禤教授在平衡阴阳、黑白配对治疗原则上，总结出白癜风经验方，基本方药组成如下：墨旱莲、女贞子、菟丝子、补骨脂、白蒺藜、白芍、白鲜皮、白术、甘草、丹皮、丝瓜络，有阴阳平衡、祛风除湿、理血和血、调补肝肾之功[7]。其中墨旱莲、女贞子补肝肾之阴，菟丝子补肾固精养肝，补骨脂补肾助阳，以达肾阴阳平衡，共为君药；白蒺藜、白芍平肝疏肝，为臣药；白鲜皮、白术、丹皮、丝瓜络共奏祛风除湿、活血通络之功，为佐药；甘草为使，调和诸药。研究发现[8]，CD4+CD25+Treg 细胞在白癜风发生的过程中起直接免疫抑制性调节，白介素（IL）、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素等多种细胞因子也参与了白癜风的发生。操红缨等[9]研究发现，二至丸可提高小鼠巨噬细胞产生IL-1 的水平；刘大基等[10]发现，女贞子多糖与旱莲草液合并给药可使小鼠淋巴细胞分泌IL-2 显著提高，而达到最佳水平。而IL-2 活性水平可以直接反映T细胞功能，IL-1 是T 细胞活化和IL-2 产生的重要刺激因子[11]。因而二至丸可能参与调节白癜风免疫功能部分。心身应激因素、神经系统异常均对免疫系统具有调节作用，如神经肽-Y、P 物质、促肾上腺皮质激素释放激素、阿片类神经肽、降钙素相关基因肽等物质的参与，可能影响白癜风患者的免疫状态[12]。操红缨等[13]的实验发现，二至丸对造模小鼠的血皮质醇、胰岛素、睾酮、胆固醇、β-内啡肽等有提升作用，证明二至丸对神经内分泌免疫网络系统有调节作用。酪氨酸酶、黑素小体的合成及其角质细胞中的转移是治疗白癜风的重要机制。研究发现[14]，女贞子含有黑素小体合成所需的微量元素Cu 离子，并且其所含的齐墩果酸能够增强酪氨酸酶的活性，促进黑色素合成。旱莲草也有促进酪氨酸酶活性的致色素作用[15]。因而，虽然目前白癜风发病机制尚未明确，二至丸治疗白癜风的机制尚未清楚，但以二至丸为基础方治疗白癜风临床效果显著，值得进一步探索。

3 脱发

脱发既是疾病，又是多种疾病的临床表现。我国从《黄帝内经》时起就有脱发记载，古有“鬼剃头”“油风”之称。目前临床上将脱发分为非瘢痕性脱发和瘢痕性脱发。随着人们生活环境的改变，当代人雄激素源性脱发、斑秃甚则普秃等非瘢痕性脱发常见。斑秃发病机制尚未明确，主要与内分泌紊乱、微生物感染、营养不良、免疫、遗传、过敏、精神紧张、血管功能障碍等因素相关，多种细胞因子、活性蛋白、受体等都通过发挥生物学作用在毛发的周期调控及生长发育中起主导性的作用。雄激素源性脱发的发病机制主要与遗传、性腺内分泌失调、皮脂分泌过多、毛囊内微生物感染、全血黏度增高等因素相关[16]。

禤教授认为，毛发虽在外，但其非正常脱落的病因是由于体内阴阳气血的偏盛偏衰和脏腑之间的功能活动失调所致。肾主骨，生髓充脑，其华在发，发的生长，赖血以养，故称“发为血之余”。发的生机根源于肾。肾藏精，肾中精气充足，则血液化生有源，精化血，精血旺盛，则毛发粗壮而润泽，精血亏虚，则发枯至脱[17]。当代人殚精竭虑，病性多以肝肾阴虚为本。禤教授在治疗脱发类疾病时，常以二至丸合六味地黄汤为基础，基本组方：女贞子、墨旱莲、山萸肉、山药、菟丝子、丹皮、茯苓、泽泻、松针、蒲公英、丹参、白蒺藜、牡蛎、甘草。此方以二至丸、六味地黄丸为组方核心，补泻结合，使肾水得充，肝木得养，则精血恢复而上荣于发，菟丝子加强滋补肝肾之力；佐松针“主风湿疮、生毛发、安五脏”，蒲公英清肺泻热凉血生发，丹参活血祛瘀，凉血解毒，祛脂除烦，白蒺藜祛风活血疏肝，牡蛎滋阴潜阳；生甘草解毒清热并调和诸药。诸药合用，使精血充足，毛发得养[7]。数据挖掘显示，二至丸也为使用频率最高的方剂[18]。提高毛囊营养供应、延长毛囊生长期、阻止毛囊进入退休期是阻止毛发脱落的有效措施之一。研究显示[19]，氧化应激中的脂质过氧化物能诱导毛囊细胞分解，并导致小鼠的毛发提前进入退行期，而添加抗氧化剂，小鼠毛发生长恢复正常。研究发现[20]，二至丸一可改善血液的高黏状态，二可减少体内自由基的产生，三可提高抗氧化酶活性，从而增强皮肤组织的抗氧化作用，减少皮肤中的脂质过氧化物，使表皮角化上皮角延长，真皮成纤维细胞数目增多，并从免疫、内分泌等多方面调节毛发生长脱落。在雄激素性脱发中，雄激素及Ⅱ型5α-还原酶在毛发生长中起主要的调节作用。Inaoka 等[21]在80 多味中药中发现，女贞子促进毛发生长的能力居第2位。研究显示，女贞子醇提物能明显降低血清和皮肤组织中雄激素水平，有效改善雄激素引起的毛发减少和生长缓慢现象，其主要的育发作用机制包括扩张头皮血管、改善微循环和促进毛乳头细胞中的血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子-7 分泌等[22]。旱莲草所含黄酮类化合物具有扩张血管的作用，能够抑制血小板凝聚和相关凝血酶的活性，旱莲草多糖与旱莲草黄酮类化合物对·OH、O-2两种自由基有良好的清除能力，可能从不同途径控制脱发。

4 痤疮

痤疮，中医称“粉刺”“肺风粉刺”等，临床以面部的粉刺、丘疹、脓疱或结节、囊肿为特征，严重者皮肤破溃，形成瘢痕，易反复发作[23]。痤疮的辨证分型多分为肺经风热、湿热蕴结、冲任不调、痰瘀结聚、阴虚火旺等[25]。西医认为痤疮与遗传背景下激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等相关[26]。

禤教授在大量临床中发现，随着现代社会、生活改变，除青少年外，30 岁以上患痤疮者亦不少见，其根本原因在于素体肾阴不足，肾之阴阳失调和天癸相火过旺，导致肺胃血热，上熏面部而发为粉刺，治疗采用滋肾泻火、凉血解毒之法屡获良效。自拟消痤汤——女贞子、旱莲草、知母、黄柏、生地黄、丹参、鱼腥草、蒲公英、连翘、甘草。此方以二至丸合知柏地黄丸为基础方，主滋肾阴[7]。女贞子、墨旱莲滋肾阴，知母、黄柏泻肾火，一补一泻，调整肾之阴阳于平衡；鱼腥草、蒲公英、连翘清肺解毒，散结消肿；生地、丹参凉血化瘀清热；甘草清热解毒并调和诸药。现代研究发现[2]，二至丸具有植物雌激素作用，可双向调节睾丸酮和雌二醇，使二者达到相对平衡。女贞子的植物雌激素样调节作用在一定剂量范围内可能影响机体的免疫功能[27]，其含有的齐墩果酸等是广谱抗生素中的主要成分，并有抑制炎症细胞、抗氧化和温和的糖皮质激素样作用，还能减少瘢痕组织中的转化生长因子、胶原Ⅰ和Ⅲ水平，提高基质金属蛋白酶-1 水平[28]。胡慧娟等[29]研究发现，墨旱莲水煎剂对多种致炎剂引起的组织水肿和炎症渗出增加、急性毛细血管通透性增高及慢性炎症均有明显的抑制作用，对炎症后期的肉芽组织增生也有显著的抑制作用，认为其抗炎机制与降低毛细血管通透性、抑制前列腺素的合成或释放、直接对抗炎症介质的作用及抑制白细胞的游走有关。因而二至丸治疗阴虚型痤疮的可能机制为植物雌激素对体内激素水平的双向调节，并有一定的抗感染消炎作用。

5 其他皮肤病

禤教授使用二至丸治疗多种皮肤病，如面部红斑、脱发、低热、五心烦热、疲乏、唇干舌红、盗汗、舌红少苔的阴虚内热型红斑狼疮。禤教授常在滋阴狼疮方（生地、山萸肉、泽泻、丹皮、茯苓、青蒿和甘草等）的基础上加减二至丸。二至丸不仅可以平补肝肾，还可凉血，防脱发，是治疗红斑狼疮常用方剂。性病后综合征是指性病患者在经过临床正规治疗之后，达到临床或实验室治愈标准，但仍然具有尿道口或阴茎疼痛、会阴部坠痛和瘙痒、腰部酸疼、失眠、头痛、女性月经失调、男性阳痿早泄等一系列不适症状[30]。禤教授认为此多为余毒未清，应清热养阴兼顾，常在蒲公英、崩大碗、黄柏等药物使用的同时，酌加墨旱莲、女贞子，从而达到清热不伤阴、滋阴不敛邪之效。

6 总结

禤教授认为“治病必求于本，本于阴阳，平调阴阳，治病之宗”。皮肤的多种疾病都可责之于肾。二至丸入肝肾经，禤教授临床应用二至丸主要有四个方面：一、致色素作用，用于治疗色素脱失性皮肤病，如白癜风、白发等；二、植物雌激素作用，对于雌、雄激素失调导致的油脂分泌过多、生疮、脱发等皮肤病有效；三、生毛发作用，多种因素引起毛发异常脱落性疾病，如脂溢性脱发、斑秃、普秃；四、免疫调节作用，免疫功能紊乱导致的结缔组织病，如红斑狼疮、天疱疮等；五、其他，如性病综合征、过敏性紫癜等。

禤教授将经典方剂与现代皮肤科临床完美结合，将二至丸功效发挥得淋漓尽致，用于治疗各类皮肤科疑难杂症，疗效卓著[31]，值得同道学习应用。