刘承灵，贺 赞，任 丹，王婧宇，殷 广，赵 华

解放军总医院第一医学中心 皮肤科，北京 100853

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，典型的临床表现为四肢及躯干境界清楚的红斑、鳞屑，可伴瘙痒。东亚地区的成人发病率约0.14%[1]。组织病理显示银屑病患者皮损内可见真皮浅层毛细血管纡曲，真皮乳头水肿，伴中性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞浸润[2]。银屑病发病机制复杂，涉及遗传、自身免疫、环境等多方面因素[3-4]。紊乱的免疫系统与银屑病的发生发展关系密切。皮损中的角质形成细胞、中性粒细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)、巨噬细胞和肥大细胞之间的相互作用也可影响银屑病的发展。DC 最早由Steinman 和Cohn[5]在小鼠脾内发现，是来源于骨髓造血干细胞并存在于淋巴及非淋巴组织中的专职抗原呈递细胞。大多数DC 以未成熟的形式存在于循环及外周淋巴组织中，未成熟的DC 具有抗原识别和摄取的功能，而经过刺激后成熟的DC 具有抗原呈递以及分泌相关细胞因子的功能[6-7]。目前普遍根据细胞发育路径、转录组和功能差异三个层面对DC 进行分类和命名。DC 可分为以下几类：1) 经典树突状细胞(conventional dendritic cell，cDC)，又分为cDC1和cDC2；2) 浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)；3) 巨噬细胞来源的表达DC 功能的朗格汉斯细胞(langerhans cell，LC)；4)单核细胞衍生的树突状细胞(monocyte-derived dendritic cell，moDC)[8]。本文就这几类细胞在银屑病中的作用机制做如下综述，为银屑病的研究提供参考。

1 经典树突状细胞

经典树突状细胞是来源于FMS 相关酪氨酸激酶3配体(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT-3L)依赖的骨髓造血干细胞，由血液迁移至各个组织器官，特征性表达CD1a、CD11c、CD13、CD26、CD33 及Toll 样受体(toll-like receptor，TLR) 1～8、TLR10，而不表达或低表达CD14 和CD16[9-10]。根据细胞表面分子以及发育所依赖的转录因子可将外周血cDC 分为两类 ——CD141+的cDC1 和CD1c+的cDC2。

1.1经典树突状细胞1 经典树突状细胞1 特征性高表达CD141 及趋化因子受体XCR1(X-chemokine receptor 1)，低表达CD11b 以及CD11c[11-12]。Toll样受体是一类进化保守的受体，可识别先天免疫细胞中多种微生物病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)，是宿主对病原免疫应答的关键步骤[13]。cDC1 表达TLR3、TLR4，使它们能够识别病毒等外来病原体RNA[14]。XCR1是X-C 基序趋化因子配体1(XC chemokine ligand 1，XCL1)的受体[15]，而XCL1 在NK 细胞和CD8+T 细胞中稳定表达，并在感染和炎症反应中增强表达[16]，故XCL1-XCR1 轴促进NK 和CD8+T 细胞与cDC1相互接触，从而放大它们的激活状态[11,17]。因此认为，cDC1 具有较强的抗原交叉提呈能力，能更有效地活化初始CD8+T 细胞，通过抗原交叉呈递及其相关炎症因子的分泌来激活相应免疫反应，可能在银屑病的发生发展中起着一定作用[18]。

1.2经典树突状细胞2 经典树突状细胞2 特征性表达CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD13、CD33、CD172 及CD45RO，其发育依赖转录因子——干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)以及锌指E-盒结合同源异形盒2(zinc finger E-box-binding homeobox 2，ZEB2)[19-20]。研究还发现其表达多种凝集素受体以及多种TLR[21]。cDC2主要负责抗原肽的精确呈递及相关细胞因子的分泌。特征性表达CD1a 及CD1c 可使其将病原体存在的糖脂抗原呈递给幼稚T 细胞[22]。

当皮肤cDC2 受到刺激时会大量分泌TNF-α、IL-8、IL-10 和IL-23，参与到IL-23/Th17 轴免疫反应的同时还会分泌IL-12，IL-12 作用于Th1，同时cDC2 还可分泌负性调节因子IL -10 进行负反馈调控[23-24]。Kim 等[25]研究发现与对照组小鼠相比，真皮中cDC2 缺失的银屑病动物模型皮损显著减轻，IL-17 等相关炎症因子明显减少，而真皮中的cDC2 在银屑病动物模型皮损过程中分泌大量IL-23，加重皮损。综上，在银屑病皮损过程中经典树突状细胞主要负责抗原呈递并分泌TNF-α、IL-23 等细胞因子参与银屑病免疫反应。

2 浆细胞样树突状细胞

浆细胞样树突状细胞由树突细胞祖细胞和淋巴祖细胞共同发展而来，并存在于银屑病前期真皮乳突处。特征性表达HLA-DR、CD123、CD303和CD304[26-27]。在银屑病早期，皮肤成纤维细胞和内皮细胞高表达趋化素招募pDC 至皮损处[28]。病毒或自体细胞的核酸可作用于pDC 所表达的TLR7、TLR9，促使其分泌大量1 型干扰素(tolllike receptor 1，TLR1)[29]。LL-37 等抗菌肽也可与核酸形成复合物并增强其活化pDC 的能力，IFN 的分泌又可促进并调节T 细胞和经典树突状细胞的成熟与分泌，炎症因子激活下游免疫反应促使银屑病的发展[29]。Huang 等[30]的研究采用可抑制TLR7 成熟的阿奇霉素处理5% 咪喹莫特(imiquimod，IMQ)诱导的银屑病小鼠模型，与对照组相比，阿奇霉素处理组小鼠的银屑病样皮损显著减轻，角质细胞的过度增殖分化有所好转，IL-17 以及其他相关炎症因子的分泌显著下降。综上，pDC 不仅可以呈递抗原分泌IFN 诱发免疫反应，还能在银屑病早期刺激、调节自身与cDC 成熟，共同参与银屑病的发生。

3 朗格汉斯细胞

朗格汉斯细胞来源于循环骨髓祖细胞，分布于皮肤表皮基底层以上部位并特异性表达CD207及CD1a[31]。LC 这些重要的特征性表达使其可将自身作为可定向迁移的树突状细胞，识别、摄取相应抗原迁移到局部次级淋巴组织，进而启动强大的T 细胞免疫反应[32]。研究证实，在银屑病皮损区，LC 高表达CXCL9、CXCL10 和CCL20，并在激活LC 所表达的TLR3、TLR4、TLR7、TLR9 后分泌IL-23，增进局部免疫反应从而促进角质细胞的过度分化[33]。研究还发现，利用分子生物学技术激活实验组小鼠的LC 后可加重银屑病样皮损严重程度[34]。LC 在其中被认为是通过CCR6+γδT 细胞释放IL-23 及诱导IL-17A 分泌参与银屑病的发展[35]。

尽管大多数研究认为银屑病皮损区中的LC在TLR 激活后产生IL-23，从而将LC 与IL-23/Th-17 轴联系起来，然而皮损区LC 表达的炎症抑制因子如吲哚胺2，3 双加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO-1)、程序性细胞凋亡配体1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)等的mRNA表达均上升[36]，这使得LC 的作用机制变得难以明确，还需更加深入详细的研究。

4 单核细胞衍生的树突状细胞

免疫学界普遍认为，单核细胞衍生的树突状细胞是炎症和感染期间形成的树突状细胞，因此也称为炎症DC[37]。在稳态条件下，某些组织(如肠道) 内也有大量moDC 的存在[36]。皮肤组织中的moDC 很少，但炎症损伤后moDC 的数量明显增加[38]。moDC 通过产生各种炎性细胞因子如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1β、IL-6 和TGF-β，向CD4+T 细胞和CD8+T 细胞呈递抗原，有效促进Th1、Th2 和Th17 细胞的增殖与分化[39-40]。

在银屑病中的研究中，发现主要有以下两种moDC。1)分泌肿瘤坏死因子及诱导型一氧化氮合酶的树突状细胞(TNF and iNOS-producing DC，TipDC)：研究发现，银屑病皮损部位存在一种分泌TNF-α 及诱导型一氧化氮合酶的树突状细胞，表面表达CD11c、CD86、CD40 而不表达 CD1c(区别于皮肤中CD1c+的cDCs)，称为TipDC[41]。Wilsmann-Theis 等[41]在银屑病患者的单核前体细胞成功扩增出Tip-DC。Chong 等[42]研究发现，CD8+T 细胞通过与DC 相互作用可诱导单核细胞快速生成Tip-DC，随后Tip-DC 可上调共刺激分子CD40、CD80、CD86、TLR2、TLR3、TLR4 和趋化因子受体CCR1、CX3CR1 等，并驱使CD4+T细胞向Th1 型免疫反应进行，参与银屑病的发病。2) 6-磺基N-乙酰乳糖胺树突状细胞(6-sulfo LacNAc-dendritic cells，slan-DC)：人外周血中有部分单核细胞表面有特殊的糖基化(6-sulfo LacNAc，slan)，这群细胞被称为slan-DC，其特征性表达Fc 受体CD16，同时表达TLR4、TLR7、TLR8 和共刺激分子CD40、CD80、CD86 等[43]。部分研究者认为其属于单核细胞衍生的DC，亦有学者提出该群细胞是一种非典型单核细胞[38]。CD40L、脂多糖以及RNA-LL37 复合物均可特异性刺激slan-DC分泌IL-1β、IL-23、TNF-α 等细胞因子[44]。该细胞可在银屑病皮损部位大量聚集分泌IL-23、IL-12p70等刺激Th17 细胞，促进银屑病的发生与发展[45]。

5 结语

大量研究证实，各类DC 在银屑病的不同时期都扮演着重要角色。随着临床靶向IL23/Th17 治疗通路的研究，对银屑病免疫机制的认识将会更加系统和深入。DC 的不同亚群细胞可在病毒感染、自身细胞DNA 暴露及其他因素的诱导下分泌相关细胞因子和趋化因子，维持局部炎症微环境，激活Th17 细胞，在银屑病发展与转归中发挥不同作用。随着DC 亚群功能及其在银屑病中作用的解析，我们将对银屑病发病机制有更为系统深入理解，也必将发现更多的靶点，研发出更有效的药物。这些成果对于评估银屑病病情、改善预后及提高患者生活质量具有重要意义。