韩冰

[摘要] 目的 探討雷贝拉唑联合抗生素序贯疗法治疗幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者疗效。 方法 选取2017年5月至2019年8月本院消化内科诊治的幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者230例为研究对象，以1∶1随机双盲法分组，每组各115例。其中对照组应用四联疗法（阿莫西林+克拉霉素+雷贝拉唑+枸橼酸铋钾胶囊），观察组患者应用序贯疗法（先服用雷贝拉唑和阿莫西林1周，后改为服用雷贝拉唑、克拉霉素和甲硝唑1周）。比较两组患者的治疗总有效率、Hp根除率、随访6个月消化溃疡复发率、不良反应总发生率和治疗前后的血清胃泌素、TGF-β1、α-防御素水平。 结果 观察组总有效率为95.65%，对照组的总有效率为93.91%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组的Hp根除率和随访6个月消化性溃疡复发率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组的不良反应总发生率为3.48%，明显低于对照组的10.43%，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗前后的血清胃泌素、TGF-β1水平及α-防御素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 雷贝拉唑与抗生素联合的序贯疗法和四联疗法在Hp阳性消化性溃疡患者治疗中应用疗效相当，但序贯疗法能有效减少不良反应。

[关键词] 雷贝拉唑;四联疗法;序贯疗法;幽门螺杆菌;消化性溃疡;复发率;不良反应

[中图分类号] R573          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0038-04

Clinical efficacy of rabeprazole combined with sequential antibiotic therapy in the treatment of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer

HAN Bing

Health Management Center， Liaoning Electric Power Central Hospital， Shenyang   110000， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect of rabeprazole combined with sequential antibiotic therapy in the treatment of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients. Methods A total of 230 Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients diagnosed and treated in the Department of Gastroenterology of our hospital from May 2017 to August 2019 were selected as subjects and were grouped by 1∶1 randomized， double-blind method. The control group（n=115） was treated with quadruple therapy（amoxicillin+clarithromycin+rabeprazole+bismuth potassium citrate capsules）， the observation group was treated with sequential therapy（first taking rabeprazole and amoxicillin for one week， then taking rabeprazole， clarithromycin， and metronidazole for one week）. The total effective rate of treatment， Hp eradication rate， peptic ulcer recurrence rate， the total incidence of adverse reactions， and serum gastrin， TGF-β1， and α-defensin levels before and after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group and the control group was 95.65% and 93.91%. There was no significant difference between the groups（P>0.05）. There were no significant differences in the Hp eradication rate， and the peptic ulcer recurrence rate during the 6-month follow-up between the observation group and the control group（P>0.05）. The total adverse reaction rate of the observation group was 3.48%， significantly lower than 10.43% of the control group（P<0.05）. There were no significant differences in the the levels of serum gastrin， TGF-β1， and α-defensin between the two groups before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Sequential therapy and quadruple therapy of rabeprazole combined with antibiotics have equivalent effects in the treatment of patients with Hp-positive peptic ulcers. Still， sequential treatment can effectively reduce adverse reactions.

[Key words] Rabeprazole; Quadruple therapy; Sequential therapy; Helicobacter pylori; Peptic ulcer; Recurrence rate; Adverse reactions

消化性溃疡（Peptic ulcer，PU）是消化系统的多发病，在各个年龄段均可发病，主要表现为上腹部节律性、周期性的疼痛，并伴有嗳气、反酸等症状，病程长、易反复发作[1-2]。临床研究表明，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是引发消化性溃疡的主要因素之一，临床治疗中应以抑酸、抗Hp为主[3]。由于临床上抗生素的广泛使用，Hp对抗生素的耐药问题越来越严重，传统的标准抗生素三联疗法在抗Hp治疗中疗效明显降低，于是有学者将铋剂与三联疗法联用形成四联疗法，大大提高了治疗效果，但由于疗程长、不良反应多，影响患者的治疗依从性[4]。本院对Hp阳性的消化性溃疡患者采用抗生素序贯疗法取得满意效果，与四联疗法进行对照分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2019年8月于我院消化内科的诊治患者230例，均确诊为幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者，以1∶1随机双盲法分组，每组各115例。对照组男60例，女55例，年龄23～73岁，平均（54.5±10.2）岁;病程6个月～5年，平均（2.18±0.62）年;胃溃疡49例，十二指肠溃疡52例，复合性溃疡14例;溃疡直径5～23 mm，平均（11.5±2.8）mm。观察组男63例，女52例，年龄22～75岁，平均（54.8±10.4）岁;病程7个月～5.5年，平均（2.24±0.60）年;胃溃疡46例，十二指肠溃疡53例，复合性溃疡16例;溃疡直径5～22 mm，平均（11.7±2.6）mm。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准[5]

1.2.1 纳入标准  ①经14C呼吸试验确诊Hp阳性;②经胃镜检查确診为消化性溃疡;③年龄>18岁，性别不限;④签署知情同意书。

1.2.2 排除标准  ①妊娠期、哺乳期妇女;②既往有胃肠手术史、严重心肝肺肾等脏器功能障碍者;③对本研究药物过敏者;④确诊为癌性溃疡者;⑤近1个月内使用过糖皮质激素、非甾体类抗炎药物、抗生素等药物者;⑥治疗依从性差者。

1.3 方法

全部患者入院后均给予清淡营养饮食、禁烟酒、保持足够的睡眠时间等常规生活治疗措施，同时对照组患者给予以雷贝拉唑为主的常规抗生素四联疗法，口服雷贝拉唑肠溶片[卫材（中国）药业有限公司，批准文号：国药准字H20090091]20 mg/次，每日1次，口服阿莫西林分散片[石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，批准文号：国药准字H10980075]1.0 g/次，每日2次，口服克拉霉素分散片（江西制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20030183）0.5 g/次，每日2次，口服枸橼酸铋钾胶囊（丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H10920098）0.3 g/次，每日3次;连续服药2周。观察组患者给予雷贝拉唑联合抗生素的序贯疗法，具体如下：首先口服雷贝拉唑肠溶片和阿莫西林分散片，用药方法与对照组一致，连续服药1周，然后第2周改为口服雷贝拉唑肠溶片、克拉霉素分散片和甲硝唑片，其中雷贝拉唑与克拉霉素的服用方法与对照组相同，口服甲硝唑片（厦门金日制药有限公司，批准文号：国药准字H20003083）0.4 g/次，每日3次，连续服药1周。两组患者均连续用药2周为1个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

①治疗总有效率。两组患者治疗1个疗程后，停药4周，然后复查胃镜，评估疗效。治愈：临床症状完全消失，胃镜检查显示溃疡完全愈合或是基本愈合;好转：临床症状大部分消失，胃镜检查显示溃疡面积缩小≥30%;无效：病情无明显好转者[6]。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。②Hp根除率。在停药4周后对患者进行14C呼气试验，晨起空腹口服14C尿素胶囊，20 min后指导患者向呼气卡呼气2 min，然后将呼气卡插入到14C检测仪中，5 min后观察检测结果，若结果为阴性表明Hp根除。③不良反应发生率和复发率。收集两组患者用药治疗期间发生的头痛、失眠、恶心呕吐、腹痛等不良反应的发生情况。患者治愈后随访观察6个月，统计两组的消化性溃疡复发率。④血清学指标。治疗前、治疗2周后空腹采集外周静脉血，分离血清后，采用SH-100 Lab全波长酶标仪，以ELISA法检测血清胃泌素水平、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平、α-防御素水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的治疗效果比较

观察组患者的治疗总有效率为95.65%，对照组患者的治疗总有效率为93.91%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.352，P=0.553>0.05）。见表1。

2.2 两组的Hp根除率和随访6个月复发率比较

两组的Hp根除率和随访6个月消化性溃疡复发率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，观察组患者的不良反应总发生率为3.48%，明显低于对照组的10.43%，差异有统计学意义（χ2=4.299，P=0.038<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后的血清学检测结果比较

两组患者治疗后的胃泌素、TGF-β1水平均较治疗前明显降低（P<0.001），且α-防御素水平较治疗前明显提高（P<0.001）;但两组治疗前后的胃泌素、TGF-β1、α-防御素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

消化性溃疡指的是发生在胃、十二指肠的溃疡，是消化科的常见病。Hp定植、黏度等使得胃黏膜损伤，诱发过多的胃泌素和生长抑素分泌，是消化性溃疡发病的主要原因[7]。尽管临床上对幽门螺杆菌的研究已有三十多年，但是在根除治疗中依然面临重重困难，常规的抗生素三联疗法对Hp根除效果逐渐降低[8-10]。于是近年来许多学者将铋剂用于Hp根除、消化性溃疡、胃炎等疾病治疗中，相较于三联疗法，四联疗法的Hp根除效果更好。目前尚未发现有Hp对铋剂原发性或继发性耐药的报道，而且铋剂还能与克拉霉素等抗生素具有协同作用，能增强Hp根除效果[11]。有研究指出，若针对Hp首次根除不成功，那么受到耐药性增加等因素的影响，再次根除的成功率将会大大降低[12]。因此，研究新型的根除Hp方法，对于促进Hp阳性的消化性溃疡患者早日康复具有重要临床意义。

序贯疗法是意大利医学家发明的Hp根除方法，用药方法是前5 d服用质子泵抑制剂和阿莫西林，后5 d服用质子泵抑制剂、替硝唑、克拉霉素，该用药方案利用了阿莫西林作用于细菌细胞壁的特点，前半疗程服用阿莫西林促进细菌的细胞壁破坏，阻止克拉霉素流出通道，提高后半疗程中克拉霉素的抑菌效果[13]。雷贝拉唑是新一代的质子泵抑制剂，是强效的抑酸剂，不仅能抑制胃酸分泌，还对Hp的尿酸酶起到抑制作用，抑制Hp的活性，具有根除Hp的效果。而且雷贝拉唑的见效时间快、作用持久，经非酶途径代谢，与其他药物联合使用相互影响小、个体差异小、用药安全性高。阿莫西林和克拉霉素是传统根除Hp的典型抗生素，具有一定疗效，但是随着耐药问题加重其疗效有所下降，尤其是我国对克拉霉素的耐药率高达40%以上，大大影响了传统抗生素三联、四联疗法的清除Hp效果[14]。而本研究中采用序贯疗法，第1周应用雷贝拉唑和阿莫西林，该阶段阿莫西林杀死Hp，降低细菌负荷量，同时阿莫西林破坏Hp的细胞壁，使得Hp不能产生克拉霉素的排出通道;而在第2周使用克拉霉素时对Hp的敏感性较高，提高克拉霉素的清除Hp效果，进一步促进溃疡愈合[15]。本研究结果显示，两组患者的治疗总有效率、Hp根除率、随访6个月消化性溃疡复发率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;但观察组患者的不良反应总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示雷贝拉唑联合抗生素序贯疗法既能达到满意的治疗效果，又能减轻患者的不良反应。

α-防御素是一类可以杀死细菌、真菌、病毒等微生物，且具有抗肿瘤活性的多肽，分布于人、兔、猪等嗜中性粒细胞、人和啮齿动物小肠潘氏细胞中，其参与Hp阳性消化性溃疡的炎症反应中。TGF-β1是调节细胞生长与分化的T生长抑制因子，其对细胞生长分化及免疫功能起到调节作用。Hp感染可导致胃黏膜细胞分泌出大量的TGF-β1，抑制胃黏膜局部免疫，形成持续性感染，影响溃疡愈合。本研究结果显示，治疗后两组患者的TGF-β1和血清胃泌素水平均低于治疗前（P<0.001），α-防御素水平高于治疗前（P<0.001）;但两组之间治疗前后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;提示雷贝拉唑联合抗生素序贯疗法与标准四联疗法的疗效相当，均能促进溃疡愈合，促进患者早日康复。

综上所述，雷贝拉唑联合抗生素的序贯疗法与标准四联疗法用于幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者中疗效相当，均能促进Hp根除，促進溃疡愈合，预防溃疡反复发作，但序贯疗法的安全性更高，不良反应发生率低，值得推广。

[参考文献]

[1] 朱国福.雷贝拉唑序贯疗法治疗消化性溃疡的效果及对胃泌素的影响[J].江西医药，2015，50（12）：1440-1441.

[2] 林忠顺，吕国恩，吕俊廷，等.自然杀伤T细胞在幽门螺旋杆菌阳性消化性溃疡患者中的水平与临床意义[J].检验医学与临床，2016，13（21）：3023-3025.

[3] 崔英，沈曼茹，高振军，等.四联疗法和序贯疗法治疗服用非甾体类消炎药人群幽门螺杆菌感染的临床对照研究[J].现代生物医学进展，2015，15（6）：1105-1108.

[4] 叶建樑.雷贝拉唑、阿莫西林联合胶体果胶铋治疗Hp阳性消化性溃疡的临床研究[J].中国微生态学杂志，2018， 30（2）：200-202.

[5] 谭诚炜，孙标峰.幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的治疗方案选择及效果分析[J].医学临床研究，2019，36（8）：1595-1597.

[6] 钟根勇，况春燕.奥美拉唑三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的效果及安全性分析[J].基层医学论坛，2019，23（32）：4600-4601.

[7] 廖国建.雷贝拉唑三联疗法治疗Hp阳性消化性溃疡患者的临床疗效及其对血清相关指标的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（5）：81-83.

[8] 孙静，原韶钟.胃幽门螺旋杆菌感染与牙周炎相关关系研究进展[J].中国实用口腔科杂志，2019，12（9）：565-568.

[9] 蒋俊艳，万晓强，王苏，等.复合乳酸菌胶囊辅助四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效分析[J].现代消化及介入诊疗，2019，24（7）：801-803.

[10] 李竹林，李继昌.以兰索拉唑或奥美拉唑为主的三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的效果比较[J].临床医学研究与实践，2019，4（11）：36-37.

[11] 康建媛，郭绍举，郑传彬，等.萎胃汤治疗幽门螺旋杆菌阳性慢性萎缩性胃炎临床观察[J].光明中医，2019，34（17）：2605-2608.

[12] 陈思宇，张强，李妍.消化性溃疡患者血清α防御素，visfatin，IL-17的表达及意义[J].临床与病理杂志，2018， 38（9）：1846-1852.

[13] 陈志强.胃镜下药物注射对消化性溃疡合并上消化道出血的疗效[J].河南医学研究，2019，28（20）：3703-3704.

[14] 黄俊城，黄紫锋，陈江海.四逆散加味治疗消化性溃疡的临床效果[J].内蒙古中医药，2019，38（10）：30-31.

[15] 赵彩霞.二氧化锆全瓷冠在单颗后牙种植修复中的治疗效果分析[J].现代诊断与治疗，2019，30（20）：3640-3642.

（收稿日期：2020-08-05）