张祥芳 康 省＊

（1、兰陵县市场监督管理局药品不良反应监测中心，山东 临沂277700 2、兰陵县人民医院内分泌科，山东 临沂277700）

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是一种复方制剂，是由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和β 内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠以8：1 的比例配伍而成，两者配伍能使耐药菌恢复敏感性，尤其对革兰阴性杆菌所致感染效果显著[1-2]，美国胸科学会/感染学会指南把该药推荐为治疗常见感染首选抗菌药物之一[3]。药源性血小板减少症（DITP）是指用药后血小板计数（PLT）下降至正常范围以下的疾病[4]。查阅文献，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的药源性血小板减少症的机制和临床特点尚不明确，这给该药物的临床应用带来了较大的困难。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠具有抗菌谱广、抗菌活性强、对B-内酰胺酶稳定等特点，临床上广泛用于治疗敏感的革兰阴性杆菌、革兰阳性菌、产酶菌所致感染及混合感染，常见的不良反应有皮疹、瘙痒、便秘、腹泻、恶心、呕吐、口腔念珠菌病、头痛、失眠、发热、多形性红斑、血小板减少症、过敏症、痉挛等。

1 病例资料

选取兰陵县人民医院3 例因使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠而引起药源性血小板减少症的病例进行分析。

病例1：患者男64 岁，主因脑干出血入院，入院前无明显诱因突发意识障碍7 小时余。入院查体：体温42℃，心率140 次/min,呼吸20 次/min，血压100/60mmHg，昏迷状态，刺痛无睁眼、无发音、肢体强直GCS 评分4 分，双侧瞳孔等大等圆，直径2.0mm，直接、间接对光反射消失。入院当日应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（瑞阳制药有限公司生产，批号18071901）3.375g 入0.9%氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司生产，批号：3C180709016）50ml 静脉滴注q6h，入院第一天查体血小板计数163×109/L，第二天复查血小板计数46×109/L，第三天复查血小板计数7×109/L，不排除哌拉西林他唑巴坦副作用所致，于第三天后停用该药物，每天监测血小板计数，具体信息详见表1。

病例2：患者男57 岁，主因慢性咳喘50 年，加重5-6 天入院。入院查体：体温36.6℃，脉搏124 次/min,呼吸22 次/min，血压119/80mmHg，神志恍惚，精神差，喘憋貌，自主体位，查体合作。入院当日皮试完毕后应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（瑞阳制药有限公司生产，批号17081241）3.375g 入0.9%氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司生产，批号：3C17122604）50ml静脉滴注q6h，抗感染治疗，入院当天查血常规示血小板计数115×109/L。第二天血小板计数72×109/L，第三天54×109/L。第四天血小板计数38×109/L，考虑系应用哌拉西林他唑巴坦所致，予以停用。停用后复查血小板呈上升趋势，具体信息详见表1。

病例3：患者女65 岁，因肺部感染入院，入院查体：体温36.2℃，脉搏114 次/min,呼吸34 次/min，血压147/87mmHg，嗜睡状态，呼之可应，精神差。入院第二天应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（瑞阳制药有限公司生产，批号18091102）3.375g 溶于0.9%氯化钠（山东齐都药业有限公司生产，批号：8C181115042）50ml 静滴q6h，使用该药第一天查血小板计数153×109/L，第二天143×109/L，第三天129×109/L，第四天101×109/L，第五天69×109/L，第六天54×109/L，呈下降趋势，考虑系应用其所致，予以停用，换用头孢他啶抗感染治疗。停用后复查血小板具体信息详见表1。

表1 使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后血小板计数

2 国内外文献分析

使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后出现严重血小板减少是不寻常的。血小板减少症的发病机制有几种，包括免疫和非免疫原因。多个病例报告显示注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠能够引起药物诱导的免疫性血小板减少症，可能是通过在可溶性哌拉西林存在时形成识别血小板的抗体。有文献报道在血小板减少的患者血清中检测到药物依赖性血小板抗体，因此，哌拉西林他唑巴坦致血小板减少症的机制很可能为免疫机制介导、类似于青霉素半抗原诱导抗体生成导致血小板减少症的机制[5]。更有文献报道有近期使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的病史在再次使用哌拉西林-他唑巴坦后出现严重且快速的血小板减少症的病例[6-8]。

3 讨论

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。上述三份病例入院时血小板计数正常，在使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后即出现明显的血小板计数减少，最严重的的病例1 用药三天后血小板计数由163×109/L 降为7×109/L，且因患者本身原因引起血小板减少的可能性很低。根据三位患者用药后血小板监测数值绘制折线图1，可清晰看出使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后血小板变化趋势。

图1 使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后血小板计数图

根据国家药品不良反应监测中心采用的评价方法评判：

（1）注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的使用与患者出现血小板减少症的时间有良好的相关性；

（2）查阅注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药品说明书不良反应提示发生血小板减少的风险为常见（发生概率介于1/100-1/10）；

（3）患者在停用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠血小板计数逐渐升高；

（4）患者在停药以后未再使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠。经综合评价，患者使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠与其发生的血小板减少症的关联性为“很可能”。

虽然部分患者有临床症状，但注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠致血小板减少症容易被忽视或误诊。对于长期接受注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗或患有特定疾病的患者，应特别小心，在临床应用的过程中注意监测血小板计数，并密切关注有无发热和皮疹现象，因其可能是血小板减少症的预警。及时识别和治疗血小板减少症至关重要，医务人员应高度重视，加强其用药监测，若出现血小板减少症应及时停药或换药处理，确保患者用药安全。