焦云 静广建 孙明月 王倩倩 刘爱娜 王耀岐

【摘要】 卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是成人最常见的心脏结构性病变，其在偏头痛（migraine）尤其是先兆性偏头痛中有较高的发生率，部分偏头痛患者在卵圆孔未闭封堵术后症状得到缓解。本研究就卵圆孔未闭与偏头痛的关系、可能的发生机制及封堵治疗的现状进行综述。

【关键词】 卵圆孔未闭 偏头痛 相关性 安全性 封堵

Research Progress of Patent Foramen Ovale and Migraine/JIAO Yun， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Qianqian， LIU Aina， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -188

[Abstract] Patent foramen ovale （PFO） is the most common cardiac structural lesion in adults， which has a high incidence in migraine， especially in migraine with aura. The symptoms of some migraine patients are relieved after the closure of patent foramen ovale. In this review， the relationship between patent foramen ovale and migraine， the possible mechanism of occurrence as well as the current status of closure would be described.

[Key words] Patent foramen ovale Migraine Correlation Safety Closure

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.044

卵圓孔是胚胎时期心房原发隔与继发隔之间的裂隙样结构，允许来自母体含氧量高的脐静脉血由右心房进入左心房。出生之后，由于肺小动脉因肺泡充满氧气而开放，右心压和肺血管阻力下降，左房压也可能随着从肺部返回的血液量的增加而升高，卵圆孔实现功能性闭合[1]，1年后实现解剖闭合，3岁以上仍未闭合者称卵圆孔未闭[2]。尸检得出卵圆孔未闭患病率约为27%，且每10年其发病率会呈现下降趋势[1]。

偏头痛是一种慢性神经系统疾病，其特征是中或重度单侧分布头痛发作及可逆的神经系统及全身症状[3]。典型的偏头痛发作包括单侧搏动性头痛，伴有畏光、畏声、恶心和残疾，30%的患者在偏头痛之前会出现局灶性神经症状，称为“先兆”[4]。最常见的症状是视觉症状，但也包括感觉症状和运动症状。一般认为偏头痛的先兆发生在头痛发作之前，但对于多数偏头痛患者，这两者同时发生。在2015年的全球疾病负担研究中，偏头痛是全球所有年龄层中致残的第七大常见原因，特别是在50岁以下的人群中[5]。正因如此，近年来偏头痛引起了越来越多研究者的关注，目前较为公认和完善的发病机制主要是三叉神经血管反射学说和皮质扩散性抑制学说（cortical spreading depression，CSD）[6]。近年来，越来越多的研究显示，在偏头痛患者中，尤其是在有先兆的偏头痛患者中卵圆孔未闭（PFO）更为常见[7-9]。本研究拟对卵圆孔未闭与偏头痛的关系、可能的发生机制及封堵治疗进展进行概述，以期为今后的试验方向及临床治疗提供新的方向。

1 卵圆孔未闭与偏头痛的相关性

1998年，Sette等[10]首次描述了先兆性偏头痛与PFO之间的联系，该病例对照研究了44例先兆性偏头痛（MA）患者与50例无脑血管疾病、无偏头痛病史人群，研究显示MA患者右至左分流率为41%（18/44），而正常对照组为16%（8/50）（P<0.005）。1999年，Anzola等[11]比较了113例MA患者、53例无先兆偏头痛（MO）患者和25例年龄匹配的对照组，其研究发现MA受试者中有48%存在PFO，但MO患者（23%）与没有偏头痛的对照组（20%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2008年Schwedt等[12]进行了包含1 517名偏头痛患者的系统回顾，并得出结论：PFO和偏头痛有双向联系。MA患者在PFO患者中比在普通人群中更常见，而PFO患者在MA患者中比在普通人群中更普遍。2017年，基于中国人群的一项多中心、大样本病例对照研究显示，偏头痛（包括MA和MO）、MA、MO和健康对照组卵圆孔未闭的发生率分别为46.08%（429/931）、63.75%（153/240）、39.94%（276/691）和29.43%（83/282），组间差异有统计学意义（P<0.05）[13]。与上述研究结果相反，2008年Rundek等[14]进行了一项基于人群的研究，评估了1 101名有偏头痛病史的患者PFO的发生率，其中有偏头痛的受试者与没有偏头痛的受试者比较（14.6% vs 15%），差异无统计学意义（P=0.900），但其采用的检测手段为TTE，其假阴性率为40%，准确性远低于TCD。类似地，一项共288名参与者的病例对照研究得出结论：与对照组相比，偏头痛患者的PFO患病率（经TTE和TCD评估）没有增加[15]。综上所述，目前多数研究支持PFO在偏头痛尤其是先兆性偏头痛中发病率较高。

2 PFO诱发偏头痛可能的发生机制

2.1 血管活性物质假说 在咳嗽、情绪紧张等情况下患者肺动脉压短暂性升高，继而右心房压力升高，卵圆孔的原发隔与继发隔分离出现裂隙，允许存在静脉系统的代谢产物如5-羟色胺等避开肺循环的代谢而直接进入体循环从而诱发易感人群偏头痛发作[16]。有研究表明，动脉血中5-羟色胺的峰值水平与偏头痛的发作有关[17]。研究表明，PFO封堵术后患者随访期间外周血5-羟色胺水平降低27.27%，与仅行单纯药物治疗者差异有统计学意义（P=0.003 4）[18]。

2.2 微栓子假说 来自静脉系统的微栓子，在右心房压力短暂性升高的情况下经过未闭的卵圆孔直接进入动脉系统，这些“矛盾栓塞”导致微小的脑梗死，触发低灌注或皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD），导致偏头痛发作，这是PFO导致偏头痛发作最可能的病理生理学基础[19]。研究表明，在试验模型大鼠颈内动脉注入空气微栓子会诱发其皮质扩散性抑制[20]。

2.3 短暂性低氧血症 PFO患者由于右向左分流的存在，未经氧合的静脉血直接进入体循环后可造成短暂性低氧血症，从而直接触发偏头痛的发生[21]。另外有研究发现，卵圆孔未闭导致偏头痛及隐源性脑卒中与其分流大小有直接关系，提示动静脉血混合是导致偏头痛发作的机制之一[22]。

2.4 遗传因素 2004年Wilmshurst等[23]通过追踪调查20名有明显房缺或卵圆孔未闭患者的71名亲属后得出结论，心房分流的发生符合常染色体显性遗传，同时发现PFO合并MA患者其一级亲属患病概率为70%。有研究表明NOTCH3基因在卵圆孔闭合期间有着至关重要的作用，该基因突变也会引起常染色体遗传动脉梗死性痴呆，而以偏头痛为主要症状的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体遗传动脉梗死性痴呆的患者有71%存在右向左分流，从侧面反映了偏头痛与卵圆孔未闭可能存在基因相关性[24]。

3 卵圆孔未闭诊断

PFO主要通过超声诊断，目前检查手段主要包括经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）及对比增强经颅多普勒超声声学造影（transcranial Doppler，TCD）[25-26]。TTE是最常用的检测PFO的无创方法，特异度为99%，但其与TEE相比主要的局限性为灵敏度低（46%），不能提供房间隔形态的详细信息[26]。TEE被认为是诊断PFO的“金标准”（敏感度为89%，特异度为92%）[26]，因其能夠清晰的呈现房间隔的形态结构、PFO的大小、形态等，可以借助静注生理盐水同时配合瓦氏动作或下腔静脉加压的方法，通过评估左心房是否在5个心动周期内出现微气泡判断是否存在心外分流，也可区分肺内分流导致的RSL[27]。TEE属于半侵入性检查，患者需镇静，其学习周期长，对操作者要求较高。TCD是一种高度敏感的检查方法，其敏感度（96%）甚至超过TEE。目前TCD发泡试验是临床上筛查PFO的首选方法，同时可以根据微泡数量对PFO导致的分流进行分级[28]，指导临床医师进行干预治疗。

4 PFO封堵术治疗偏头痛

2000年，Wilmshurst等[29]首次报导了21例偏头痛患者（16例MA、5例MO）经PFO封堵治疗后的临床效果，术后长期随访（平均17个月）结果显示，10例偏头痛患者（7例MA、3例MO）症状完全停止，8例患者的发作程度及频率有不同程度的减轻，仅3例患者（1例MA，2例MO）无明显改善。表明右向左分流与先兆性偏头痛可能存在因果关系且关闭PFO可能改善或消除伴有大量右向左分流的难治性偏头痛。2017年一项meta分析对546例（379例MA及167例MO）PFO封堵患者进行研究，结果显示306例MA患者（81%）和105例MO患者（63%）在PFO封堵术后症状得到改善[30]。2019年我国的一项观察性研究显示，对PFO伴有偏头痛患者进行的1～5年的长期随访中，PFO封堵组头痛影响评分（HIT-6）均显著低于对照组，而且在患者年龄小于45岁且存在大量右向左分流时尤为显著[31]。另外，PFO封堵术的安全性也得到了证实，2016年基于中国人群的一项非随机临床试验纳入了241名伴有严重偏头痛的右向左分流患者，随机分为封堵组（125名）及对照组（116名），研究结果显示只有1例患者出现心脏填塞，无患者出现如冠状动脉空气栓塞、植入装置血栓形成、心律失常、心脏穿孔、感染性心内膜炎等严重并发症[32]。Haris等[33]在2018年对5个RCT试验共3 630例隐源性脑卒中患者进行了汇总分析，研究结果显示，与药物治疗相比，封堵组卒中症状显著降低[RR=0.3，95%CI（0.02，0.57）]，治疗后出血[RR=0.8，95%CI（0.5，1.4）]、死亡[RR=0.76，95%CI（0.3，1.99）]及“任何不良事件”[RR=1.02，95%CI（0.85，1.23）]无显著增加。

现有的大量临床试验为非随机、非盲的研究。MIST试验是全球首例前瞻性、双盲、多中心、随机对照试验，其纳入了频繁发作先兆性偏头痛患者，至少2种以上药物治疗无效同时伴有中到大量右向左分流的PFO，随机分为PFO封堵组和假手术组，主要疗效终点是术后91～180 d偏头痛症状完全缓解。MIST试验纳入了163例受试者，最终147例被随机分为封堵术组（74例）和对照组（73例），最终两组各有3例达到疗效终点，差异无统计学意义（4.05% vs 4.11%，P=0.510），次要疗效终点也无统计学意义;但在探索性分析中，封堵术组中偏头痛发作减少的总天数高于对照组（P=0.027）。MIST试验有其不足之处：（1）观察性研究中通常包括卒中或减压病的患者，而MIST试验中仅包括严重频发的难治性偏头痛;（2）MIST试验未达到其预期的疗效终点，即使是设计最好的预防性药物研究，其有效率也只有50%;（3）选择术后3～6个月评估手术疗效，可能将氯吡格雷干扰、缺损不完全闭合、伴随肺内分流及封堵器置入早期不良反应相混淆[34]。PRIMA研究是多中心、前瞻性、开放标签、盲法终点、随机对照试验，由于受试者招募缓慢该试验最终纳入50岁以下先兆性偏头痛患者83例，随机分为封堵术组（40例）和对照组（43例），两组均于试验前服用阿司匹林（75～100 mg/d）6个月和氯吡格雷（75 mg/d）3个月。PRIMA试验术后12个月随访结果显示，封堵术组术后每月偏头痛减少天数较对照组多1.2 d，差异无统计学意义（-2.9 d vs -1.7 d，P=0.17），未达到主要疗效终点。大多数也未达到次要终点，封堵术组偏头痛发作平均减少次数大于对照组，但差异无统计学意义（-2.1 vs -1.3，P=0.097）。在封堵术组中，40例患者中有15例（38%）偏头痛天数缓解50%甚至更多，明显高于对照组（P=0.018 9），表明在合并有先兆性偏头痛的PFO中，封堵术未能有效减少偏头痛发作天数[35]。PREMIUM研究是随机对照双盲临床试验，纳入标准为偏头痛每月发作6～14次，至少3种以上药物治疗无效且经颅多普勒诊断为明显的右向左分流的受试者。最终受试者被随机分为封堵组（117例）和假手术组（103例），其术后10～12个月封堵组和假手术组偏头痛发作次数减少50%差异无统计学意义（38.5% vs 32.0%，P=0.32），未到达其主要疗效终点。但其次要终点，封堵术组每月偏头痛减少天数明显大于假手术组[（-3.4±4.4）d vs （-2.0±5.0）d，P=0.025]，两组在偏头痛完全缓解率上存在显著统计学差异（8.5% vs 1.0%，P=0.01）[36]。2018年一项针对三项大型随机对照试验的荟萃分析显示，虽然两组在偏头痛完全缓解方面无明显差异（P=0.14），但偏头痛平均发作次数及每月发作天数显著减少[37]。此外，尽管封堵组新发房颤例数相对较高，但总体来说两组无显著差异[29]。2021年Mahmoud等[38]对PRIMA和PREMIUM临床试验的原始数据进行了汇总分析，在12个月的术后随访中，达到了4个疗效终点中的3个，即平均每月偏头痛减少天数（-3.1 d vs -1.9 d，P=0.02）、平均每月偏头痛发作次数（-2.0 vs -1.4，P=0.01）、偏头痛完全缓解的人数[14例（9%） vs 1例（0.7%），P<0.001];在安全性分析中，最终接受封堵的245例受试者中发生了9例手术相关、4例器械相关的不良事件，其中手术相关的均为短暂性，包括局部血肿及短暂性低血压，最常见的器械相关的不良事件为阵发性房颤，均无永久性后遗症发生。

综上所述，卵圆孔未闭可增加偏头痛发病率。虽然目前多数研究支持卵圆孔未闭封堵术可使偏头痛尤其是先兆性偏头痛患者受益，但循证医学研究尚存争议。笔者认为，卵圆孔未闭封堵术可使部分偏头痛患者受益，尤其是合并房间隔膨出瘤、PFO>4 mm、分流显著的先兆性偏头痛患者。在之后的研究中，应积极寻求大样本、多中心、随机、双盲、前瞻性临床试验来进一步探索卵圆孔未闭与偏头痛的关系及使患者精准受益的治疗方法。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文編辑：姬思雨）