张成国，孙国祥，杨 晓，李 敏，杨修亮

（山东金城生物药业有限公司，山东 淄博 255188）

谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的小分子三肽，分子量307.3[1]（图1）。1921年被诺贝尔奖得主，英国皇家学会会长霍普金斯（Frederick G，Hopkins）发现。

谷胱甘肽是天然存在于体内的内源性物质，广泛分布于人的肝、脾、肾、肺等器官组织和细胞（图2），GSH 的主要特点是具有游离的巯基，因此具有很强的供电子或质子氢的能力，参与体内氧化还原过程，组成机体的抗氧化系统，清除各种过氧化和自由基[2]。GSH 的结构特点，决定了其可以通过调节细胞增生和基因表达速率[3]等，在生物体内发挥重要的生理功能，因此作为药物被广泛利用于临床医药等相关领域[4-7]。例如，病毒性肝损伤、化学性肝损伤、肾损伤、各种低氧血症、严重呼吸窘迫综合症等疾病。

本文对谷胱甘肽参与调控人体免疫系统，既可以增强人体免疫力，又可以通过抑制氧化应激及炎症反应，从而抑制由此引发的过度免疫反应的机理进行分析。此次新冠肺炎造成重症患者死亡的一个主要原因是COVID-19 感染肺泡细胞、肝细胞带来免疫因子风暴，造成低氧血症、呼吸窘迫综合症等并发症。本文也就谷胱甘肽对治疗新冠肺炎的可能性提出假设和推论。

图1 GSH 的化学结构式

图2 谷胱甘肽人体分布图

1 谷胱甘肽抑制氧化应激反应及对免疫系统的作用

1.1 谷胱甘肽对免疫系统的作用

免疫系统是人体抵御所有病毒感染和健康威胁的第一道防线。人体的免疫系统非常复杂，主要通过淋巴细胞自动甄别、筛查和攻击对人体有害的微生物、过敏原、癌细胞和移植的组织等。淋巴细胞体型较小，但结构精细，可以通过特定的免疫反应来消除病原体。B 淋巴细胞会甄别、标记病原体；被标记后的病原体会成为T 淋巴细胞的攻击目标。辅助性T 细胞会诱发免疫细胞加入战斗，杀手T 细胞会破坏这些病原体，当病原体被全部消灭后，抑制性T 细胞会诱导停止免疫反应。

在淋巴细胞攻击病原体时会释放出强氧化性化学物质，如过氧化物等，GSH 会中和此类强氧化性化学物质，从而保护淋巴细胞不受损伤。同时淋巴细胞也不断地进行自我复制，吸收氧气生成氧化物，抵御多种病原体的侵害。在此过程中需要更多的GSH 来中和这些生产的氧化物，提升淋巴细胞的抵御力，保护淋巴细胞的健康。综上所述，在免疫系统消灭病原体的过程中，有两种途径需要消耗GSH，一种是需要GSH 来中和自由基，一种是需要GSH 来促进免疫细胞的增长。

在相似的研究中也发现，提升GSH 的含量能够提升免疫系统抵御这类感染的能力。Dr. Bounous[8]及其麦吉尔大学的团队开展了一项研究，观察喂食富含GSH 前驱物的ABD 活性因子对实验动物免疫力的影响。研究发现，实验动物细胞内GSH 的含量有所提升，对外来物质的免疫反应也有所增强。有趣的是，在喂食富含酪蛋白的对照组中并未发现同样的结果。由此发现，GSH 对免疫系统有两方面的保护作用，一是提升免疫细胞的活性，二是在细胞内作为一种抗氧化剂发挥作用。

免疫系统通过多种细胞来抵御感染和其它健康威胁，这些细胞的健康生长和活性取决于GSH 的含量。谷胱甘肽（GSH）是所有免疫功能的核心，提升和维持谷胱甘肽的含量能够将这些疾病对身体的损害降到最低。

1.2 提高人体抗氧化能力

人体每天都会产生大量的自由基，环境因素也会促进人体生成自由基。自由基氧化能力极强，适量的自由基是人体的卫士，可杀灭细菌、病毒，分解毒物；但过量的自由基却会氧化人体正常物质，破坏细胞结构，促使细胞恶变。

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虽然哮喘、肺炎、支气管炎等呼吸系统疾病的病因复杂，但是自由基等活性氧对组织和细胞的损伤，以此造成的持续炎症反应及氧化应激是呼吸系统疾病的主要致病机制[9-11]。谷胱甘肽作为一种抗氧化剂，由于本身含有巯基（-SH），易受氧化，能够快速有效清除掉人体内的自由基。因此在人体免疫系统中，谷胱甘肽可以通过自身氧化，来保护体内更多蛋白质和酶等分子中的巯基不被自由基等有害物质氧化，使它们能更好地发挥其生理功能。

人体中氧化剂过多或者抗氧化剂减少，均会导致机体氧化/抗氧化失衡。氧化过激能够直接损伤生物大分子，引起炎症因子基因表达与合成释放造成炎症损伤，直至细胞凋亡。随着1987 年Cantin[12]等首次发表了关于肺纤维化中氧化应激的研究报告，越多越多的学者开始探索肺纤维化氧化损伤发病机制。研究表明纠正氧化/抗氧化失衡，升高血和肺组织中GSH 水平，能减轻氧化损伤导致的肺纤维化程度。

在一些损伤因素的作用下，人体内会被诱导产生大量自由基的堆积，细胞中抗氧化保护机制不足时，也会使活性氧产生堆积并对细胞产生毒性，从而形成氧化和抗氧化的不平衡状态，医学上称这种状态为氧化应激。而药物阿拓莫兰（主要成分为还原型谷胱甘肽，GSH）具有抗氧化、中和自由基功能，能抑制过氧化损伤作用[13]。也有研究表明生物体内的氧化代谢会产生少量的自由基，体内的抗氧化系统需要及时中和以维持自由基的代谢平衡。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）是生物机体内重要的抗氧化酶之一，它可以消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物，阻断活性氧自由基对机体的进一步损伤，是生物体内重要的活性氧自由基清除剂[14]。

因此谷胱甘肽作为天然存在于人体细胞内抗氧化系统中含量最多和最重要的物质，当之无愧成为人体清除自由基的主力军，是“超级抗氧化剂”[15]。

图3 GSH：一个非常有效的抗氧化剂

1.3 调控炎症反应机制

炎症反应是机体响应细菌、病毒、化学因子以及坏死组织等损伤因子所发生的防御反应。炎症因子可以调控炎症反应的发生、发展以及损伤组织的修复[16]，调控炎症因子的表达是调控炎症反应的关键步骤[17]，炎症因子的表达失调与过敏、慢性炎症、自身免疫疾病以及癌症密切相关[18-19]。

在对炎症因子的调控中，一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的合成具有重要作用。利用NO 调控炎症因子的表达已被广泛用于调控炎症反应的进程[20-22]。亚硝基化谷胱甘肽还原酶（S- nitrosoglutathione reductase，GSNOR）是体内NO 信号通路代谢调控的关键蛋白[23]。NO 信号通路受NOS（一氧化氮合成酶 NOS）和GSNOR 的双重调控，NOS 合成NO，增强体内的NO 信号，而GSNOR 代谢体内的亚硝基谷胱甘肽（GSNO），下调NO 信号[24-25]，过度降低GSNOR 会破坏了NO 的内平衡，导致心脏、血管、呼吸道、肝脏等多个组织和器官中NO 信号的失调，影响机体的正常功能[26-29]。因此GSNOR 被认为是一个新的重要炎症调控分子，临床医学上通过降低GSNOR 水平促进炎症反应发生，通过上调GSNOR 水平抑制过度炎症反应的发生。这其中，细胞内还原性谷胱甘肽的水平再次扮演了调控炎症反应的重要角色。

人体免疫系统中的巨噬细胞也是通过上调iNOS（诱导型一氧化氮合成酶）和下调GSNOR 共同增强免疫炎症反应[30]，反之则降低过度的炎症反应以免损伤免疫细胞以及正常的组织，减少慢性炎症等免疫系统相关疾病的发生。

1.4 治疗自身免疫性疾病

正常情况下，人体内存在的有效抗氧化防御体系使自由基的产生与清除保持动态平衡。当自由基过度产生或集体的抗氧化防御体系功能受损时，机体将处于氧化应激状态，从而导致组织细胞损伤[31]。

王仲臣等认为GSH 对慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）患者的肝纤维化和免疫功能具有重要的影响。GSH 是含有巯基的三肽类化合物，在人体内对生物氧化还原系统具有活化作用，起到清除自由基作用，可有效改善CHB 患者的肝功能损伤，具有较好的抗肝纤维化效果，因此可有效提高患者免疫功能及生活质量[32]。

同时，谷胱甘肽氧化还原系统包括还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽氧化酶和谷胱甘肽还原酶，具有对抗氧自由基、保护肺组织免受氧化损伤作用，被称为组织抗氧化系统。近年来研究表明该系统功能降低或氧自由基生成增多，可使机体发生一系列有害氧化反应。因此有关谷胱甘肽与呼吸系疾病关系的研究得到愈来愈多的重视，并不断取得进展。何权瀛也认为谷胱甘肽与呼吸系统的疾病也有重要关系[36]。

通过测定系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中总抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）和谷氨酰胺（GLN）的含量，分析得出SLE 患者体内氧化水平明显升高，抗氧化能力显著降低。研究发现[34]，SLE患者血清GSH 含量与正常对照组无统计学差异，而GLN含量显著低于正常对照组，表明GLN 为合成、补充过氧化状态下被消耗的GSH 提供了原料，因此及时补充外源性GLN 和GSH 可以增强机体抗氧化能力[35]。

2 谷胱甘肽对人体的其它作用

谷胱甘肽在人体中是一种重要的抗氧化剂，具有清除自由基、增强抗氧化物酶活性、提高机体抗氧化防御能力的功能。在急性感染，如急性肺炎中谷胱甘肽的作用非常明显；在慢性感染，如肝炎或艾滋病中，GSH 的损耗更加明显。因此临床上已经把谷胱甘肽作为辅助药物，广泛用于多种疾病治疗。

2.1 有效缩短呼吸机机械通气时间

呼吸机使用不当会引起肺损伤，导致广泛的肺泡-毛细血管膜损伤，肺泡炎性浸润，并伴有炎性因子释放等一系列肺损伤改变[37]。研究表明[39]，还原型谷胱甘肽因具有抗炎、抗氧化作用，可抑制IkB（人核因子抑制蛋白）磷酸化，从而减少活化NF-kB（核转录因子），控制基因转录，抑制相关细胞因子 IL-6（白介素 6）、IL-8、TNF-α（肿瘤坏死因子）的合成。同时通过影响IL-2 受体的表达，减少其与效应细胞的结合，促进lL-2、IL-6、IL-8（白细胞介素2/6/8）等在效应细胞中的内化及降解，减少效应细胞的活化。达到缩短机械通气时间、缩短住院时间、缩短住ICU的时间，减少效应细胞，如粒细胞、单核细胞等的聚集和与靶细胞的黏附，达到保护靶细胞，延长患者生存时间的作用。

图4 谷胱甘肽参与氧化还原平衡和机体免疫应答图表

2.2 抗衰老及预防疾病

最新发表的医学研究报告指出，谷胱甘肽有助于促进适应性免疫系统健康，因此提高谷胱甘肽水平对保持身体健康和预防疾病非常重要。以下为谷胱甘肽对免疫系统影响的研究成果：

美国印第安那大学医学院鲍尔奇博士指出谷胱甘肽补充剂可清除体内有毒物质，恢复机体器官正常功能，延缓衰老，在增强免疫系统方面，至今没有比它更好的方法了。

伍尔夫博士[38]：“德国癌症研究中心经过多项研究得出的结论是，谷胱甘肽补充剂是有效提高免疫系统功能的产品。它可以克服常见于中老年人的细胞缺乏症，这一缺陷明显影响免疫系统细胞健康，并导致感染与发病率上升。因此，老年人更容易从补充谷胱甘肽获益。此外，也建议年轻人定期补充。”

Gutman[40]也认为虽然只有重症患者才会严重缺乏GSH，但健康人服用GSH 补充剂可以预防疾病，对自身健康也有保护作用。

2.3 抗癌作用

郭澄泓等认为GST（谷胱甘肽转移酶）是一个解毒酶，它促进GSH 与进入生物体的异物结合。这些异物包括致癌代谢物，大部分可能来自生物体异物被氧化后产生的亲电子的，能与生物体中的大分子如蛋白质和DNA等反应的各种致癌原。GSH 与这些致癌原结合，最后以硫醇尿酸衍化物形式排出[41]。

贺锡雯等也承认GSH 在通过一些酶系抑制脂质过氧化作用的启动或终止脂质过氧化的发展时，尽管只是起到了间接清除作用，但依然可以阻断新自由基的产生。GSH 的分子特性，各组织细胞内GSH 和GST 的丰富含量以及完整的代谢酶系统，为具有潜在细胞毒和遗传毒损害的亲电物质的解毒提供了一个重要的代谢途径[42]。

3 对COVID-19 作用的推论

3.1 新冠病毒致死原理

新冠病毒首先与肺泡上皮细胞的ACE2 结合，开始攻击肺部，随着病情的发展，病毒还会扩散和攻击其他脏器如脾、淋巴结、肝、肠等器官也被攻击，最终引起器官衰竭。致死原因主要是低氧血症，呼吸窘迫综合症及由此引起的并发症。

3.2 新冠肺炎早期与低氧血症

低氧血症是指血液中含氧不足，动脉血氧分压（PaO2）低于同龄人的正常下限，主要表现为血氧分压与血氧饱和度下降。低氧血症常出现在吸入气中氧含量过低、肺泡气体不足、弥散功能障碍和循环功能障碍。肺泡上皮细胞内衬液里同时含有大量谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px，GPx）及 GSH，GSH-Px 的还原能力依赖于高水平GSH 的存在[43]。

GSH-Px 在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）提供质子时催化H2O2与 GSH 反应，生成 H2O 和 GSSH，GSSH 通过谷胱甘肽循环被谷胱甘肽还原酶催化生成GSH，可以保证细胞内巯基量不减少。巯基与体内的自由基结合，可直接使自由基还原，使之转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄。对贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者，可减轻细胞损伤，促进修复[44]。因而谷胱甘肽可以用于对低氧血症患者进行临床治疗，是国家食药局批准的谷胱甘肽临床适应症之一。

3.3 新冠肺炎危重症与急性呼吸窘迫综合征

在受到COVID-19 感染的患者中，重症患者会因为多种原因发展成急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），ARDS 是指严重感染 创伤、休克等肺内外袭击后出现的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，以肺泡毛细血管损伤为主要表现，属于急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的严重阶段。其临床特征呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症，X 线呈现弥漫性肺泡浸润。谷胱甘肽能够有效抑制自身免疫的应激反应，从而保护细胞免受氧化损伤。因而我们推论，谷胱甘肽可以抑制呼吸窘迫综合征，用于对患者进行临床治疗。呼吸窘迫综合征也是国家食药局批准的谷胱甘肽临床适应症之一。

图5 GSH 解除内外源毒物毒性图图解

3.4 新冠引起的并发症

Lancet Respiratory Medicine 发表了华中科技大学和武汉金银潭医院联合团队的一项研究。这项研究对金银潭医院收录的52 名新冠肺炎危重（critically ill）患者的临床疾病进展和结果进行了研究。研究结果显示，年龄更大（>65 岁），并且具有基础疾病史和急性呼吸窘迫综合征的患者致死风险更大。并且54%的新冠肺炎患者存在着不同程度的肝损伤。谷胱甘肽对治疗肝病、呼吸系统病和其他慢性病等都有显著的疗效。

综上所述，作为内源性解毒剂的GSH，能有效清除由于低氧血症和急性呼吸窘迫症在人体中产生的各种有害过氧化物质和过多的自由基，从而起到抑制自身的免疫系统应激反应的作用。而且作为一种老药新用，我们希望谷胱甘肽能早日引起各领域专家的关注，尽早通过临床试验，为拯救生命赢得宝贵的时间，为疫情防控发挥作用。