刘述森 王小岩 孙皛 林毅楠

摘 要 真实世界证据已受到全球制药工业的广泛重视，可用来支持药品适应证和适用人群扩展的申请。不过，申请的标准路线图尚未明确，一般需通过评估药品潜力、评估外部资源、制定研究计划、事先报备方案、进行研究实施、提交研究报告和申请报告等一系列流程才能进入审评审批阶段。依循循证医学理念，利用真实世界证据，可为扩展药品用途创造必要的条件，使药品发挥最大的价值。

关键词 真实世界证据 适应证扩展 适用人群

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）03-0003-03

Considerations of the application of real-world evidence in supporting the expansion of drug new indication or new indicated population

LIU Shusen1*， WANG Xiaoyan1， SUN Xiao1， LIN Yinan2

（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China）

ABSTRACT Real-world evidence （RWE） has drawn worldwide attention in pharmaceutical industry as its potential to support the application of expanding drug indication and applicable population. However， standard route has not yet formulated. Normal procedures before review and approval stage include drug potential evaluation， external resource evaluation， study protocol development， protocol filing， study execution， report submission and application. Applying RWE with evidence-based medicine ideology can create far-reaching influence on the exploration of drugs and thus maximize their value.

KEY WORDS real-world evidence； indication expansion； indicated population

近年來，随着真实世界证据这一概念的提出，尤其是美国《21世纪治愈法案》中对其的明确提及，引起了全球药品监管机构、制药工业界和相关学术界的注意和重视。从药品监管角度来讲，真实世界证据是指药品在真实诊疗环境中的使用情况，以及患者获益和风险方面的临床证据[1]。可靠的真实世界证据可支持药品监管机构作出药品相关的监管决定。我国国家药监局于2020年1月发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[2]，其中明确指出真实世界证据能用于支持已上市药品增加适应证和适用人群。药品的使用在有些境况下存在不得已而为之的情况，如超适应证用药现象等，而临床上又客观地积累了一定的真实世界数据，这就为真实世界证据的应用提供了可能性。利用真实世界证据扩展药品的适应证对多方有益：药品监管机构可以完善药品说明书；临床医生能不再承受超适应证用药相关风险；药品将惠及更多患者，企业也可节减研发成本。美国已在这方面有不少成功的例子，如美国FDA接纳真实世界证据[3-4]，将辉瑞公司的靶向治疗药物哌柏西利胶囊的适应证从女性转移性乳腺癌治疗扩展至也包括男性转移性乳腺癌治疗。

随着医疗信息化程度不断加深和医疗大数据技术的广泛应用，医疗数据的质量及其可及性均大幅提高，使得真实世界数据的获得变得更加便利，且所需成本亦相对较低。然而，真实世界证据的产生是一个严谨的科研活动（常被称之为“真实世界研究”）的结果，需由经过培训的专业人员进行科学的研究设计，并遵从相关标准和规范加以实施，如药物流行病学研究质量管理规范（good pharmacoepidemiology practices）[5-6]，否则难以保证能获得可靠的、被认可的真实世界证据。与传统的临床试验相比，真实世界研究由于患者的治疗用药受到患者特征、医生倾向和医疗保险等多种因素的影响，研究结果更易出现混杂和偏倚。因此，真实世界研究需采取不同的思维和方法，以避免产生错误的结果。

利用真实世界证据支持已上市药品扩展适应证和适用人群仍处于探索阶段，没有标准路线图可以依循，但通常需经以下流程。

1）评估药品是否适合利用真实世界证据扩展适应证或适用人群。

评估内容包括：该药品是否在临床上存在超适应证用药的情况；超适应证用药是否满足了急迫的临床需求并已获得临床专家的认可；国内外是否已有相关研究数据；是否有合适的疗效和安全性评价指标；常规临床实践中是否已对这些指标值作了较好的收集和记录等。

2020年5月，国家药监局药品审评中心发布了《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》[7]，其中指出可利用真实世界证据为儿童人群的临床合理用药提供支持。与对成人的临床试验相比，以儿童为研究对象的临床试验从伦理、研究设计到试验的进行均面临诸多困难，严重影响了儿童用药的临床可及性。因此，利用真实世界证据来支持儿童用药的研发和审评具有重要的现实意义。不过，鉴于利用真实世界证据支持儿童用药研发尚处于探索阶段，上述指导原则中所涉及的流程也在建设与完善中，所以研究者除应遵循临床研究的一般原则之外，还须考虑儿童人群临床试验的特殊性，同时注意真实世界数据的来源和质量，注意真实世界数据的实际可用性，包括数据采集手段和网络信息化建设是否能够满足未来数据分析的要求等。

2）了解现有的外部资源，并评估是否可用来协助有效地产生真实世界证据。

外部资源包括：专家资源（临床专家、真实世界研究专家和其他相关领域的专家）；真实世界数据资源（数量和质量）；值得信赖的第三方合作伙伴（大数据公司等）。其中，最重要的是对数据资源的评估，具体包括：①是否已合法合规获得数据使用权。②在使用数据前，是否已对某些敏感信息通过脱敏规则予以去隐私化保护[8]。③第三方合作伙伴是否具有可靠的数据处理技术、质量控制体系和质量评估体系。④潜在目标人群的数量、分布，以及符合研究入选与排除条件的患者数量估计。⑤核心变量（药品使用记录、研究的评估指标和患者的重要临床特征）数据的完整性、准确性，以及可用来对核心变量数据的标准化和溯源进行验证的辅助信息记录情况。若核心变量数据缺失或欠准确，需分析原因。⑥对拟开展研究项目中存在的潜在风险是否有相应的解决方法，如多来源数据的补充等。

3）制定科学、合理、可行的研究计划。

研究计划应包括：立题依据和目的；研究设计，包括研究对象及样本量、拟收集数据及采用方法、主要评估指标、统计学分析方法等。此类研究可采用基于历史数据的回顾性研究方法，通常需设立一个合适的对照组，并保证治疗组与对照组研究对象间的可比性（基本特征、临床特征等），以免影响研究结果的效度。

鉴于真实世界研究中需考虑的因素较多，研究对象的异质性较高，故常用匹配、分层分析和多变量分析等统计学方法来减少和控制偏倚、混杂对研究结果的影响。倾向性评分匹配、贝叶斯模型也常用于真实世界研究。由于真实世界数据在数据产生中的目的性不强，导致数据质量不可控，所以通常真实世界研究所需的样本量相对较大。一项研究利用电子病历系统中46 021例患者的151 305次处方信息，采用多变量边际Cox比例风险回归对聚类数据进行分析，证实了非适应证用药与药品不良事件间的关联性[9]。该研究还提出，未来的电子健康记录应包括药品治疗用途及其结果，以便监测药品在符合适应证和超适应证使用时的安全性。

除研究设计和统计学分析方法外，研究计划中还应明确真实世界数据的来源是医院信息系统、实验室信息管理系统或是医学影像存储与传输系统，同时说明如何保证数据的完整性和准确性。国内一项病例对照研究利用2 691例患者的病历信息分析胆囊切除术与结直肠癌风险间的关联，使用历史数据获得了真实世界证据[10]。真实世界数据亦可来自于院外的数据源，如美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance， Epidemiology， and End Results， SEER）网络。Chaturvedi等[11]就利用SEER网络的数据进行了人乳头瘤病毒相关和不相关的口腔鳞癌发病趋势的研究。

4）研究计划制定完成后，制药企业需提交给国家药监局药品审评中心，与其讨论相关事宜并听取建议。

若前期已进行了规范的可行性评估，可将可行性评估报告作为辅助材料一并提交给国家药监局药品审评中心以供参考。研究计划得到国家药监局药品审评中心认可后，制药企业才可按照研究计划开始具体实施。

5）在研究实施过程中，有一些注意事项。

①推荐研究注册，常用的临床研究注册平台有中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）、美国临床研究注册中心（clinicaltrials.gov）和欧盟上市后研究电子注册中心（www.encepp.eu/encepp_studies/indexRegister. shtml）等。②应事先明确真实世界数据的处理原则、方法和步骤等，并做到透明、留痕。③研究中的变量，如需通过建立逻辑算法电子提取，须根据国内外标准进行映射，并经质量控制检查合格；如是通过查阅电子病历人工提取，则相关人员应经统一培训，按统一标准提取，并尽量做到“盲态”。④对研究中的核心变量、尤其是终点指标，建议进行验证，并记录验证流程及结果。对终点指标数据缺失问题，需作原因分析，如缺失原因与研究的临床结局相关，会导致研究结果出现偏倚。⑤对真实世界研究中常见的选择性偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，须在研究设计、实施和统计分析中予以控制，必要时对研究结果进行敏感性分析[12]。

6）研究完成后，制药企业应进行审评申报。

除提交真实世界研究报告外，可将药品介绍、国外研发情况和其他相关信息等一起提交给国家药监局药品审评中心。此外，如有本领域临床专家的建议函，也可一并提交。

7）对以用于药品监管机构决策为目的的真实世界研究是否需进行类似于临床试验的现场核查，目前尚未有相关规定或指导意见，但未来可能会有相应要求。

鉴于此，制药企业和研究承担单位均需从研究开始时即依循相關规范，保存好各种研究相关文件（包括过程文件），以及数据集和数据分析代码。

总之，对制药企业来说，能够利用真实世界证据支持药品适应证和适用人群扩展是一种政策“红利”，可较快且以较低成本达到研发目的。不过，药品监管机构推出真实世界证据政策并不是要降低对证据的要求或放松证据评价体系。制药企业或其委托的第三方机构仍要科学、严谨地进行真实世界研究设计，并依循标准操作规范来实施。

参考文献

[1] Berger M， Daniel G， Frank K， et al. A framework for regulatory use of real world evidence [EB/OL]. [2020-05-23]. https：//healthpolicy.duke. edu/sites/default/files/atoms/files/ rwe_white_paper_2017.09.06.pdf.

[2] 国家药监局. 国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告（2020年第1号）[EB/OL]. （2020-01-07） [2020-05-23]. https：//www.nmpa.gov. cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200107151901190.html.

[3] Taylor-Stokes G， Mitra D， Waller J， et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2- advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US： results from the IRIS study [J]. Breast， 2019， 43： 22-27.

[4] Waller J， Mitra D， Mycock K， et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients receiving palbociclib for hormone receptor-positive， human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in Argentina： the IRIS study [J/OL]. J Glob Oncol， 2019， 5： JGO1800239 [2020-05-23]. doi： 10.1200/ JGO.18.00239.

[5] 任经天， 王波， 译. 规范药物流行病学研究（GPP）指导原则简介[J]. 中国药物警戒， 2011， 8（4）： 252-256.

[6] International Society for Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices （GPP）. Revision 3： June 2015 [EB/OL]. [2020-05-23]. https：//www.pharmacoepi. org/resources/policies/guidelines-08027.

[7] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于公开征求《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知[EB/OL]. （2020-05-18） [2020-05-23]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=c c07939d31d1843a.

[8] Health Insurance Portability and Accountability Act [EB/OL].[2020-05-23]. https：//www.cdc.gov/phlp/publications/topic/ hipaa.html.

[9] Eguale T， Buckeridge DL， Verma A， et al. Association of offlabel drug use and adverse drug events in an adult population[J]. JAMA Intern Med， 2016， 176（1）： 55-63.

[10] Zeng ZS， Zhang ZF. Cholecystectomy and colorectal cancer in China [J]. Surg Oncol， 1993， 2（6）： 311-319.

[11] Chaturvedi AK， Engels EA， Anderson WF， et al. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States [J]. J Clin Oncol， 2008， 26（4）： 612‐619.

[12] 曾繁典， 鄭荣远， 詹思延， 等. 药物流行病学[M]. 2版. 北京： 中国医药科技出版社， 2016： 61-94.