李泰贤 颜炎 傅繁誉 王荣田 韦伟 林娜 何海军△ 陈卫衡△

股骨头坏死(Osteonecrosis of the Femoral Head，ONFH)是骨伤科临床常见的一种致残性、破坏性疾病，髋部疼痛与关节功能障碍是影响ONFH疗效和反应病情变化的重要因素[1-2]。课题组前期研究发现，针刀疗法通过松解ONFH患者的髋关节周围挛缩、粘连的关节囊和肌腱，达到恢复髋关节周围软组织的力学平衡，具有缓解疼痛、改善关节功能的作用[3-4]，然而，其缓解疼痛的作用机制尚不清楚。本研究旨在通过观察针刀疗法治疗前后与疼痛相关神经递质的变化规律，初步探索针刀疗法镇痛机制，为针刀疗法治疗股骨头坏死提供理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究以2018年8月至2019年11月在中国中医科学院望京医院接受针刀治疗的，国际骨循环学会(ARCO)股骨头坏死分期标准[5]Ⅱ～Ⅳ期的26例(26髋)ONFH患者为研究对象。

1.2 诊断标准

参照Mont等[6]提出的ONFH诊断标准(见表1)。

1.3 纳入标准

1)符合ONFH诊断标准；2)自愿参与本研究，并签署知情同意书；3)ARCO分期标准为Ⅱ～Ⅳ期；4)治疗前后均成功采集到外周静脉血样本。

1.4 排除标准

1)凝血功能异常患者；2)孕妇及哺乳期妇女；3)合并心脑血管和造血系统严重原发性疾病者；4)长期服用非甾体类镇痛药者。

1.5 方法

1.5.1治疗方法 根据髋关节功能受限的程度与方向选择髋关节囊、关节内侧或关节外侧肌肉的起止点作为针刀治疗点(见图1)。每周针刀治疗1次，2次为一个疗程[3-4]，具体针刀操作见表2。

表1 Mont诊断标准

表2 髋关节囊、关节内侧与关节外侧针刀操作方法

图1 髋关节囊、关节内侧与关节外侧针刀治疗点

1.5.2临床疗效评价指标 所有患者在针刀治疗前、治疗后第1天及第7天分3个时间点进行临床随访，随访内容：疼痛疗效评价采用疼痛视觉模拟(VAS)评分、关节功能疗效评价采用髋关节活动度(髋关节屈曲、伸直、外展、内收、内旋、外旋等六个角度活动度总和)。

1.5.3神经递质指标检测 分别于针刀治疗前，治疗后第1天，治疗后第7天清晨空腹抽取患者外周静脉血5 mL，离心后提取血清，置于-80 ℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中速激肽(Tachykinin，TK)、降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)、5-羟色胺(5-Hydro-xytryptamine，5-HT)、P物质(Substance P，SP)、缓激肽(Bradykinin，BK)、神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)含量，具体过程按照试剂盒说明书进行。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入26例(26髋)ONFH患者，男19例，女7例；年龄21～64岁，中位数44岁；按照ARCO分期标准，Ⅱ期2例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例。

2.2 疗效评价结果

疗效评价结果见表3：针刀治疗后第1天及第7天两个观察时间点的VAS评分与髋关节总活动度较治疗前均有明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)。针刀治疗后所有患者均未出现明显不良反应。

表3 针刀治疗前后临床疗效评分比较

2.3 神经递质含量检测结果

如表4-5所示：针刀治疗后第7天的TK，CGRP，5-HT，SP，BK，NPY含量均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；针刀治疗后第1天的5-HT及SP含量低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；针刀治疗后第1天的TK，CGRP，BK，NPY含量与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 针刀治疗前后TK，CGRP及5-HT含量变化比较

表5 针刀治疗前后SP，BK及NPY含量变化比较

3 讨论

ONFH是致残率极高的骨伤科常见病，目前我国发病患者多达约1千万人，约占世界发病人数的二分之一[7-8]，且受累人群主要为青壮年人群[9]。由于目前尚无上市西药可用，保关节手术与关节置换成为西医治疗ONFH的主要手段。然而保关节手术治疗目的在于改善股骨头内血运及骨质，延缓或阻止股骨头塌陷方面，忽视了ONFH患者对缓解疼痛与恢复髋关节功能的诉求[10-11]。而关节置换术后ONFH患者虽然短期内即可获得良好的关节功能，活动接近无痛，但使患者承受沉重的经济负担与多次翻修的风险[12]。因此，除改善骨质、防止股骨头塌陷之外，缓解疼痛、改善关节功能、提高ONFH患者生存质量也具有重要的临床意义。

中医药保关节治疗在ONFH的干预治疗方面颇具特点和优势，已成为临床ONFH治疗的重要手段[13]。而针刀疗法作为一种治疗慢性软组织疾病的微创治疗方法，通过体表极小的切口即可对关节局部粘连组织进行纵向疏通剥离或通透剥离，达到缓解疼痛、改善关节功能和局部微循环障碍的治疗目的[14]。由于其良好的临床疗效，已广泛应用于ONFH的临床医疗并成为当今中医药治疗ONFH领域研究热点之一[15]。一项纳入16篇针刀治疗股骨头坏死的随机对照试验的Meta分析结果显示[16]：无论是与保守治疗还是与髓芯减压相比，针刀疗法在缓解疼痛、改善关节功能方面都具有优势。本研究临床结果显示，无论是治疗后第1天还是第7天的VAS评分与髋关节总活动度较治疗前均有明显改善，且针刀治疗后所有患者均未出现明显不良反应。以上数据表明针刀疗法具有缓解疼痛与改善关节功能见效迅速、疗效显著、副作用少的优势。

虽然用针刀疗法改善ONFH疼痛的临床疗效研究很多，但是对其镇痛的机制却鲜有研究[17]。本研究以与疼痛相关的神经递质作为研究切入点，对针刀疗法缓解ONFH疼痛的作用机制进行初步的研究和探索。神经递质是一个庞大的体系，其不仅与肌纤维收缩及代谢等密切相关[18-19]，还参与多种骨关节疾病疼痛的形成及发展[20-21]。TK属于神经肽的一种，包括SP、神经肽A、神经肽B三个主要成员，在一些炎症、疼痛的发病机制中发挥重要作用。有研究显示肌肉损伤及炎症的发生与TK系统关系密切，较正常肢体相比，过劳引起肌肉损伤与炎症的肢体中SP及神经速激肽1受体(NK1-R)表达增加[22]。此外毛豪丽等[23]发现SP及NK1-R对维持运动也有着重要作用，肌肉的协调运动功能受到明显影响将引起肌肉中SP及NK1-R的表达显著增加。SP是最早发现的一种TK[24]，SP既有传导外周伤害性刺激引起的痛觉作用，在中枢神经系统又有明显的镇痛作用，当伤害性感受器被激活时，释放的SP刺激肥大细胞和血小板释放组胺等炎症因子与5-HT引起炎性反应产生疼痛[25]。CGRP具有促进伤害性信息传递和痛觉过敏形成的作用，Yamaguchi等[26]发现CGRP具有诱导白细胞介素(IL)-1β，IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α等重要致炎介质产生的作用，且其作用与CGRP的诱导时间、剂量呈正相关。值得注意的是CGRP不仅可以介导炎症反应，还与一些炎性细胞、炎症介质有相互促进作用。Opree等[27]研究发现IL-1β，IL-6和TNF-α具有诱导激发CGRP产生的作用。此外，CGRP抑制SP的降解、促进细纤维末梢释放SP，也可能是CGRP致痛的机制之一[28]。BK是一种重要的促痛介质，在炎性痛的发生和维持中均发挥重要的作用[29]。BK不仅在组织损伤、缺氧、炎症等病理刺激时具有直接致痛作用，还可以诱导TNF，IL-1和IL-6等产生进而引起或加重炎性疼痛，进一步可协同前列腺素和5-HT间接提高神经系统对痛觉刺激的敏感性[30]，此外，BK和前列腺素等炎症介质刺激CGRP的合成和释放也认为是BK致痛的因素之一[31]。NPY是广泛存在于中枢和外周神经系统的维持内环境稳态的一类肽类激素，研究发现NPY可通过促发关节的炎症、引起疼痛，此外，NPY诱导肥大细胞释放5-HT，引起疼痛或疼痛感觉过度敏感可加重关节疼痛[32]。本课题组近期研究发现ONFH的髋关节周围肌肉肌张力增高可加重血液循环障碍，使代谢产物堆积，引起炎症反应；炎症反应刺激周围神经末梢，引起疼痛，进一步增高肌张力，从而形成“循环障碍-疼痛-肌张力增高”的恶性循环，可见髋关节周围肌肉肌张力增高是引起ONFH疼痛的重要的病理环节。同时也有针刀疗法相关文献表明，针刀疗法通过松解髋关节局部软组织，降低肌张力，恢复髋关节周围肌肉力学平衡，进而改善血液循环，加快代谢产物排除，可以拟制SP，BK，NPY，CGRP及5-HT等致痛相关神经递质的表达，发挥镇痛作用[33-35]。本研究神经递质检测结果显示，针刀治疗后第1天血清中5-HT及SP含量即开始下降，治疗后第7天TK，SP，5-HT，CGRP，BK，NPY等含量均显著降低。因此，可以认为针刀疗法是通过调节多个神经递质的失衡状态达到镇痛的作用，且在ONFH致痛与镇痛过程中以上神经递质之间存在相互影响、相互作用、互为因果的复杂关系，其确切机制尚需进行全面系统的研究。

综上所述，针刀治疗ONFH具有缓解疼痛与改善关节功能见效迅速、疗效显著、副作用少的优势，其镇痛机制可能是通过调节多个神经递质的失衡状态而实现的。