彭丽娟，曾勇，王晖

0 引言

鼻咽癌尽管全球发病率低[1]，但在中国多发，尤其在湖南及两广地区[2-4]。鼻咽癌发生部位隐蔽，早期症状不典型，易发生淋巴结转移，多数患者初诊时即为局部晚期[5]。远处转移和局部复发是影响鼻咽癌患者预后的两个主要因素[6]，虽然IMRT能使5年局部控制率达到76%～90%，OS提高到65%～80%，但复发率仍达20%[7]。局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal carcinoma,LANC）的标准治疗是同步放化疗。近几年来，诱导化疗在LANC的治疗上取得了进展。GP方案（吉西他滨+铂类）诱导化疗加同步放化疗较单纯同步放化疗提高了LANC疗效，3年无复发生存率分别为85.3%和76.5%[8]。但目前LANC的诱导化疗方案尚无统一意见，PF方案（5-氟尿嘧啶+顺铂）是LANC较为经典的化疗方案，临床还常常采用TP方案（紫杉醇类+铂类）、TPF方案（紫杉醇类+5-氟尿嘧啶+铂类）等以铂类为基础的双药或三药诱导化疗方案。近几年，有小样本的研究发现GP方案在治疗LANC方面效果可观，且不良反应比三药诱导化疗TPF方案低[9-11]，也有研究认为两种化疗方案并没有太大的区别[12-13]。由于各研究样本量较少，且结论不完全一致，本研究将进行GP方案对比其他化疗方案在LANC中的不良反应及预后的Meta分析，从而为临床选择LANC的化疗方案提供更科学可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

从PubMed、Web of Science，Elsevier Science Direct、中国知网、维普和万方数据库中检索相关文献，检索时间截至2020年4月16号。采用主题词和关键词相结合，根据每个数据库特点使用特定的检索方式。英文检索词为：advanced nasopharyngeal carcinoma,advanced nasopharyngeal cancer,gemcitabine；中文为：局部晚期鼻咽癌，吉西他滨。排除评论文章、病例报告、综述以及重复文章。文献由EndNote软件（版本X9）管理。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准（1）病理确诊的鼻咽癌患者，分期为局部晚期；无第二原发肿瘤；ECOG评分0～2分或KPS评分≥70分；血常规、肝肾功能、心肺功能未见明显异常，可耐受化疗；（2）研究设计为队列研究或随机对照研究；（3）试验组予以G P 方案化疗；对照组予以FP、TPF或TP方案；（4）预后指标为总生存率（overall survival,OS）、无进展生存率（progression-free survival,PFS）、无局部复发率（local recurrence-free survival,LRFS）和无远处转移生存率（distant metastasis-free survival,DMFS）。不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性。不良反应评价标准采用美国国立癌症研究所常见不良反应分级标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCICTC）分为0～Ⅳ级，Ⅲ～Ⅳ度为重度。核查每项研究中患者的就诊机构和时间段，避免重复。Zeng[12]与Zhu[9]等两篇文献来自同一单位，时间段有部分重复，Zeng等[12]的文献未提供不良反应数据，因此进行不良反应分析时不包括这篇；Zhu等[9]的文章未提供预后统计分析结果风险比（hazard ratio,HR），因此预后分析不含此篇。

1.2.2 排除标准（1）文献类型为评论文章、病例报告、综述等非实验类研究；（2）重复发表的文献；（3）文章结果中无法获得本研究所需的相关数据。

1.3 数据提取与文献质量评估

提取文献中以下信息：第一作者姓名、出版年份、患者就诊医院、患者例数、肿瘤分期、化疗方案、化疗剂量、放疗技术、放疗剂量、急性不良反应，并从多变量分析结果中提取OS、PFS、LRFS、DMFS的HR及95%可信区间。采用NOS（the Newcastle-Ottawa scale criteria）队列研究标准对文献进行方法学质量评分[13]，包括研究人群的选择、两组的可比性、结果的测量。大于7分为优质文献。

1.4 统计学方法

相关数据采用EXCEL表收集、整理，Rev-Man5.3软件分析合并研究数据及构建森林图。进行异质性判断时，若I2＞50%，认为研究间存在异质性，使用随机效应模型合并数据；若I2≤50%，则使用固定效应模型。相对危险度（relative risk,RR）及其95%CI用于描述不良反应的结果，P<0.05为差异有统计学意义。HR及其95%CI用于评估预后，α=0.05为检验水准。我们改变分析模型以及每次删除纳入文献中的一篇文献，通过对比改变前后结果的大小及方向变化来进行敏感度分析。Stata15构建漏斗图及进行Begg’s和Egger’s检验来评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出190篇相关文献，去除重复文献53篇、综述13篇、评论7篇、研究对象不是LANC的75篇及研究内容不含吉西他滨的文献19篇。通过阅读剩余的23篇文献全文，最终有11篇文献符合纳入标准，包括6篇英文文献经、5篇中文文献。研究筛选流程见图1。

2.2 纳入文献特征

纳入文献的基本特征，见表1。纳入的11篇文献回顾性队列研究较多，发表时间为2010—2020年。病例数据来自于10家不同省份/直辖市的医院，4篇[9-10,12,14]来自四川，3篇[15-17]来自广东，2篇[18-19]来自湖南，1篇[11]来自浙江，1篇[20]来自重庆。病例均为华人，共1 141例，其中试验组采用GP方案化疗的患者555例，对照组586例。除1项研究[17]包含Ⅱ期患者，其余10项均为Ⅲ期及以上非远处转移患者。3项研究[16,18,20]试验组使用的化疗方案为吉西他滨加奈达铂，其余8项研究试验组化疗方案为吉西他滨加顺铂。只有一项研究[12]未统计不良反应结果，但提供了两组预后的HR，其余10项研究均描述了实验组与对照组的不良反应。纳入的11篇文献均为7分及以上。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow diagram of literature selection

2.3 Meta分析结果

2.3.1 化疗不良反应的比较 结果发现GP、TPF、TP、PF方案常见的不良反应为骨髓抑制、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝功能异常、口腔黏膜炎、皮疹等。RevMan5.3将以上不良反应相关数据绘制成森林图。在血液系统中不良反应方面，GP方案较其他含铂类方案重度白细胞下降相对较少（RR=0.50,95%CI:0.37～0.67,P<0.00001），但重度血小板下降GP方案较其他方案严重（RR=1.99，95%CI:1.24～3.19,P=0.004）。而重度贫血GP方案与其他方案差异无统计学意义（RR=1.02,95%CI:0.51～2.03,P=0.95），见图2。在非血液系统中不良反应方面，GP方案所致重度恶心、呕吐的消化道反应较其他方案少（RR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002），而重度肝功能损伤较其他方案多（RR=5.56,95%CI:1.87～16.47,P=0.002），差异均有统计学意义。在重度口腔炎（RR=0.94,95%CI:0.68～1.28,P=0.68）和重度皮疹方面（RR=0.74,95%CI:0.40～1.35，P=0.32）差异无统计学意义，见图3。剔除化疗方式不是诱导化疗的三篇文献后，同样得出GP诱导化疗比TPF/TP诱导方案更易引起血小板下降，不易引起白细胞下降，见图4。

2.3.2 预后的比较 纳入提供HR的文献并对文献中描述预后的相关数据进行提取。通过比较其他组与GP组的HR，HR>1提示GP组预后更好。RevMan5.3软件进行异质性检验，合并OS数据得出异质性I2=67%，可能与各研究方案间的化疗方式、化疗剂量等不完全相同有一定的关系，遂使用随机效应模型进行分析，结果显示：尚不能认为治疗局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含铂类方案的患者OS更高（HR=1.84,95%CI:0.77～4.40,P=0.17）；合并PFS的相关数据后得出异质性I2=0，使用固定效应模型进行分析，结果尚不能认为GP方案比其余含铂类方案PFS更好（HR=1.28,95%CI:0.82～2.01,P=0.27）；合并数据LRFS得出异质性I2=56%，采用随机效应模型，结果显示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案不比其他含铂类方案LRFS好，差异无统计学意义（HR=0.39,95%CI:0.13～1.11,P=0.08）；合并数据DMFS得出异质性I2=24%，采用固定效应模型，结果显示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含铂类方案DMFS好，差异有统计学意义（HR=2.04,95%CI:1.29～3.21,P=0.002）。同样剔除非诱导化疗文献，依然得出局部晚期鼻咽癌患者使用GP诱导方案比其他含铂类诱导方案DMFS好（HR=2.75,95%CI:1.57～4.81,P=0.004），见图5。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Major characteristic of included studies

图2 在血液系统中不良反应的森林图Figure 2 Forest plot of hematologic adverse reaction

2.3.3 敏感度分析 7 项不良反应的I2均小于50%，提示异质性低，采用了固定效应模型。改变分析模型为随机模式，结果大小和方向均无明显变化，敏感度低，稳定性可。通过逐一排除文献进行异质性分析，结果方向和大小均无明显变化，同样提示敏感度较低，说明稳定性尚可。在预后分析中由于纳入文献只有4篇，结果本身可能会不稳定，但通过逐一排除文献进行异质性分析，结果方向和大小均没有明显变化，见表3。

2.3.4 发表偏倚 使用Stata15制作漏斗图没有明显的不对称性，进一步通过Begg’s和Egger’s法进行检验，P>0.05，认为没有发表偏倚，见图6。

3 讨论

吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，属于抗代谢类抗肿瘤药，主要通过控制细胞周期调控位点，阻止细胞从G1期到S期，影响DNA链合成从而导致肿瘤细胞死亡。紫杉醇是细胞周期M期特异性化疗药物，它可以直接作用于组成纺锤体的微蛋白，影响细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞增殖[21]。5-氟尿嘧啶也是抗代谢类抗肿瘤药，作用于细胞周期S期，抑制DNA合成。PF方案诱导化疗联合同步放化疗与单纯同步放化疗相比，PF方案可提高LANC的局部控制率，降低远处转移率，且不良反应多数患者可耐受，但未提高总生存率，PF诱导化疗为治疗LANC的较为经典的治疗方案[22]。TP诱导化疗加同步放化疗较单纯同步放化疗可提高LANC患者的OS和PFS，TP方案为LANC可选的化疗方案之一。用TPF诱导化疗方案治疗LANC，患者OS及LRFS均优于PF方案[23-25]。GP诱导方案对复发或转移性鼻咽癌患者有生存益获，现已广泛用于其一线治疗[26]。关于GP方案在局部晚期鼻咽癌的治疗效果及安全性的研究结论不完全一致。我们首次行Meta分析对GP方案治疗局部晚期鼻咽癌的不良反应及预后进行阐述。

化疗不良反应的低级反应（Ⅰ～Ⅱ级）被认为是可耐受、易控制的，而重度反应（Ⅲ～Ⅳ级）常常会威胁生命[27]。本Meta分析发现GP方案比TPF/TP/PF方案具有相对低的致Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降和消化道反应，但是致血小板下降与肝功能损害较其他方案风险要高。虽然改变分析模型后，合并结果的大小及方向没有明显变化，但是在随机效应模型下的肝功能损伤的结果差异无统计学意义，这可能与改变分析模型后纳入文献的所在权重也有所改变相关。但纳入文献间无明显异质性，我们仍可相信固定效应模型下的合并结果。结合临床，吉西他滨易引起短暂肝功能升高，但也有病例报告显示它可以造成严重的肝损害。这可能与吉西他滨引起乙肝病毒再激活[28]、肝纤维化[29]相关。因此，从药物安全性角度考虑，对于本身存在肝炎、肝功能异常的患者应该慎重选择GP方案化疗并严密监测肝功能。GP方案治疗鼻咽癌时较易引起血小板下降，用于肺癌、胰腺癌等的治疗，血小板减少症的患者也很常见[30]，在非小细胞肺癌第一周期GP方案化疗后有近65%的患者出现血小板下降[31]。血小板的下降与骨髓抑制生成过少和血小板破坏过多相关，但为何吉西他滨更易引起血小板下降的机制尚不清楚。当发生严重化疗药物所致血小板下降时，患者出血风险增加、住院时间延长、医疗费用增加，常常还需化疗减量或者延迟化疗，还有可能需要停止化疗，影响疗效与预后。因此当患者存在出血高风险因素时应谨慎选择GP方案，若化疗结束后有明显血小板下降趋势应及时预防性用药。进一步分析预后发现GP方案能减少远处转移的发生率，OS与PFS虽然倾向于GP方案更好，但是差异无统计学意义，这可能与纳入研究偏少有关，因此需要更多的前瞻性临床试验去验证。LRFS方面GP方案似乎没有优势，但结果亦无统计学意义，而且文献间存在异质性，遗憾的是文献偏少，不能再进一步行亚组分析，放疗主要作用于局部区域，因此还需更多同质性的前瞻性研究证实GP方案是否真的在LRFS无优势。我们认为吉西他滨可作为局部晚期鼻咽癌诱导化疗可选方案，不仅减少远处转移，消化道反应与白细胞下降的化疗毒性比TP/TPF/PF方案低，且相应的治疗费用也较低[32]，但应选择合适人群进行个体化治疗。

图3 非血液系统中不良反应的森林图Figure 3 Forest plot of non-hematologic adverse reaction

图4 白细胞下降(A)及血小板下降(B)不良反应的森林图Figure 4 Forest plot of leukopenia(A) and thrombocytopenia(B)

图5 关于预后的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of prognosis

表3 不同模型下各不良反应的合并结果Table 3 Combined results of adverse reactions in different models

图6 漏斗图及Begg's和Egger's检验结果Figure 6 Results of Begg’s and Egger’s tests and funnel plots

本研究存在一些局限：（1）研究数据都是从已发表的文献中直接提取，不是第一手病例资料。关于预后的资料提取，我们为减少提取生存分析图时造成计算错误，仅纳入了文章直接提供了HR数据的文献，因此文献数量有限，其本身就可能存在发表偏倚。（2）纳入的文献中研究对象均为中国人，样本量较小且多为回顾性研究。而且纳入文献的对照组化疗方案、剂量不一，研究组的化疗剂量也不完全一致，与GP对比的方案有多种，这些可能都会给结论带来一定的影响。（3）Meta分析是对现有的二手资料进行综合分析，不能取代大规模、多中心的随机双盲对照试验，因此Meta分析本身存在一定局限性，本研究的分析结果仅供参考，还有待高质量的前瞻性随机对照研究进一步证实。