何松蔚 王俊宏 赵 骞

1.首都医科大学附属北京儿童医院中医科，北京 100045；2.北京中医药大学东直门医院儿科，北京 100700

过敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP）是一种儿童常见的血管炎性疾病，以皮肤对称性可触性紫癜为主要临床表现。还可以合并消化系统、关节、肾脏、神经系统等多系统损害。一般来说儿童HSP 是一种良性、自限性疾病，通常在6～8 周内缓解[1]，总体预后良好，但部分患儿可反复发作，目前关于HSP 复发率无统一意见，从25.00%～69.57%[2-3]均有报道，频繁复发导致患儿病情呈慢性化进展，严重影响患儿健康及生活质量[1,4]。国内外多项研究[3,5-8]认为，皮疹反复、使用糖皮质激素、年龄较大、初次治愈后呼吸道感染、肾脏损害等是HSP 复发的危险因素。本研究对儿童HSP 复发的危险因素进行meta 分析，旨在探讨儿童HSP 复发的风险，为临床决策、改善HSP 预后提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

全面检索2005 年1 月—2020 年1 月PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库，收集有关儿童HSP 复发危险因素的队列研究及病例对照研究。检索策略：中文检索词有“过敏性紫癜”或“IgA 血管炎”并“复发”并“因素”。英文检索词有“Purpura，Schoenlein-Henoch”并“recurrence”并“risk factor”。文献限中文和英文，对纳入文献进一步筛查，以求获得更多信息。

1.2 文献筛选

①由两位评价者根据检索要求在相关文献数据库中进行初筛，并列出初步符合要求的相关文献；②阅读摘要，选出符合要求的文献并阅读全文，确定文献数据是否符合研究标准及是否纳入研究；③预提取文献资料，筛查不符合纳入标准的文献，补充符合要求的文献；④提取文献一般资料包括：第一作者基本情况、样本量、年龄、观察随访时间及相关因素的各研究结果数据。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①2005 年1 月—2020 年1 月公开发表的关于儿童HSP 复发危险因素分析的文献，包括学术论文，期刊，硕、博士论文等。②所纳入研究对象均符合2005 年欧洲抗风湿联盟（EULAR）和欧洲儿童肾脏病防治委员会（ESPN）及美国风湿病协会（ACR）共同制订的HSP 诊断标准[9]，且全部为初次发病，发病年龄＜18 岁。③复发被定义为：HSP 临床症状，在消失2 周至3 个月或以上再次出现。④无复发被定义为：治愈后至随访期满无HSP 症状出现。⑤保证研究中影响因素数据完整。

1.3.2 排除标准 ①重复发表；②数据不完整；③研究结果与研究目标不一致；④无对照试验研究；⑤对照设置不合理；⑥会议、摘要、个案报道、综述类文献。

1.4 数据提取

按照标准化数据收集方案从原文中提取数据，由两名评价者交叉核对，并由第三位评价者解决分歧。提取的数据包括：研究特征（发表年份），研究设计特征，受试者特征（包括年龄、性别、种族、发病季节、病例数等），复发危险因素（如：持续皮疹、病程长、消化道出血、肾损害、过敏原阳性、使用糖皮质激素治疗等）。采用NOS 量表[10]对纳入文献进行质量评价，7～9 分为高质量文献，4～6 分为中等质量文献，0～3 分为低质量文献。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对数据进行meta 分析。采用M-H 法、随机效应模型、比值比（OR）分析，计算95%可信区间（CI），并绘制森林图。用I2值及P 值进行各研究异质性评价,并认为I2＞50%或P＜0.1 时异质性显著。如果存在显著异质性，进一步行亚组分析；以评估每项研究对合并效应量的影响。用漏斗图评估发表偏倚。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检文题和摘要符合研究的相关文献290 篇（英文136 篇，中文154 篇），剔除重复文献、个案报道及综述类等无关文献，经过逐层筛选，最终纳入26 篇文献[2,6-7,11-33]。其中英文文献12 篇，中文文献14 篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

本研究共纳入患儿6933 例，其中HSP 复发患儿1457 例，随访时间超过2 个月（个别文献未限定）。纳入研究的文献质量根据NOS 量表评分，从研究人群的选择、结局指标的确定、组间可比性如何、随访是否充分等方面进行评价，分为相对高质量文献14 篇[2,6-7,11,13,15-16,18-19,23,27-28,32-33]，中等质量文献12 篇[12,14,17,20-22,24-26,29-31]，所有文献NOS 质量评分均≥4 分。见表1。

2.3 meta 分析结果

结果显示，HSP 复发相关危险因素有：初次发病皮疹反复次数≥3 次、初次发病伴肾损害、过敏原阳性、初次治愈后呼吸道感染、初次治愈后无预防用药、初次治愈后未饮食控制、初次治愈后未运动限制、初次发病伴关节肿痛。而幽门螺旋杆菌感染、嗜酸性粒细胞升高等因素在复发组发生率虽高于未复发组，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表1 纳入研究基本特征及质量评价

表2 儿童HSP 复发危险因素的Meta 分析结果

根据实验人群将其为华裔或非华裔，且组间存在异质性，进一步行亚组分析。结果显示，在华裔人群中，使用糖皮质激素、年龄较大、初次发病时严重腹痛为儿童HSP 复发的危险因素（P ＜0.01）；在非华裔人群中，使用糖皮质激素治疗为儿童HSP 复发的危险因素（P ＜0.01），因年龄较大、初次发病时严重腹痛只纳入1 篇参考文献，结果可能发生文献偏移，尚不能认为他们是儿童HSP 复发的危险因素。见图2～4。

2.4 文献偏倚分析

各研究的效应点基本对称分布，但由于纳入研究的数量限制，未能从漏斗图中发现明显的发表偏倚，以年龄较大和初次治愈后呼吸道感染因素的漏斗图为例。见图5。

图2 使用糖皮质激素治疗对患儿HSP 复发影响的亚组分析

图3 年龄较大对患儿HSP 复发影响的亚组分析

图4 初次发病严重腹痛对患儿HSP 复发影响的亚组分析

图5 文献偏倚漏斗图

3 讨论

本研究共纳入6933 例患儿，为研究儿童HSP 临床及复发特征建立了坚实的数据基础。很多与HSP复发相关的危险因素，如年龄、皮疹反复发作、关节肿痛，腹痛，肾损害，使用糖皮质激素，过敏原阳性，初次治愈后呼吸道感染、无预防用药、未饮食控制、未运动限制，血小板计数，嗜酸性粒细胞升高，幽门螺杆菌感染等，但均未得出统一的结论。因此，本研究通过有效的荟萃分析，得出：①初次发病皮疹反复（≥3 次）、伴关节肿痛、伴肾损害，过敏原阳性，初次治愈后呼吸道感染、无预防用药、未饮食控制、未运动限制，初次发病时伴关节肿痛是儿童HSP 复发的危险因素。②华裔人群中，使用糖皮质激素治疗、年龄较大、初次发病时严重腹痛为儿童HSP 复发的危险因素；在非华裔人群中，使用糖皮质激素治疗为儿童HSP 复发的危险因素。

紫癜样皮疹反复出现，与儿童HSP 复发相关。本研究结果显示，初次发病时皮疹反复次数≥3 次是HSP 患儿复发的危险因素。可能的原因为：起病初期皮疹频繁反复说明患儿易出现变态反应性血管炎，免疫复合物沉积、补体激活导致血管严重损伤，因而更容易出现病情反复活动[25]。与上述观点相似，Calvo-Río等[34]对417 例HSP 患者进行多中心随访分析，指出复发患者首次紫癜样皮疹持续时间≥7 d 者占比为80%，未复发患者占68.1%，差异有统计学意义（P=0.04）。但由于其纳入对象有成年患者，故未纳入本研究。

肾损害是HSP 较为严重的并发症，据统计，20%～50%的HSP 患儿可出现肾受累，多发生于发病后4～6 周[35-36]。本研究结果显示，初次发病伴肾损害，为HSP复发的危险因素。还有报道称，蛋白尿阳性是引起HSP复发的危险因素[37-39]，Byun 等[40]称血尿的发生与HSP复发有显著相关性。故HSP 患儿早期出现肾损害，应注意及时治疗干预，警惕疾病复发的可能。

本研究结果显示，初次发病时伴关节肿痛，是儿童HSP 复发的危险因素。但其是否与HSP 复发相关，在其他报道中存在争议。如胡向东[41]、郑芳[42]研究结果显示，关节肿痛对HSP 复发并无明显意义。尚待进一步证实。本研究结果显示，过敏原阳性是HSP 复发的诱因。过敏原种类繁多，特别是食物类过敏原如牛奶、鱼类和虾蟹等[26,43]易引起HSP 复发，其原因在于食物进入消化道之后会被消化道氨基酸、甘油以及单糖转化为能量，但是诸多食物因缺乏相应酶而无法被机体完全消化，以多肽或其他分子形式进入肠道并被视为外来物质所识别，继而引起免疫反应，产生食物特异性IgG 抗体，与食物分子结合之后形成免疫复合物，诱发Ⅲ型变态反应[44]，进而引起HSP 复发。

本研究结果显示，初次治愈后呼吸道感染为儿童HSP 复发的危险因素。HSP 的发作与感染密切相关，大部分患儿在发病前1～3 周有上呼吸道感染病史，其病原包括腺病毒、A 群β 溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、细小病毒B19 等[45-46]。目前感染诱发HSP复发的机制尚不完全明确，一般认为易感个体感染病原体后可产生多种炎症介质，导致全身毛细血管通透性增加，同时机体免疫平衡被打乱，B 淋巴细胞被激活，刺激以IgA 为主的大量免疫复合物产生，并沉积于全身小血管壁，最终引起HSP 复发[23]。

疾病缓解期预防用药，可改善患儿免疫功能失衡状态，有效预防HSP 复发。本研究结果显示，治愈后无预防用药是HSP 复发的危险因素。应用脾氨肽[47]、匹多莫德[48]等药物，均有可预防HSP 复发的报道。饮食控制主要指食量及种类的限制。食物中90%的变应源是蛋白质，鱼、虾、牛奶及鸡蛋等含丰富的异种蛋白，HSP 患儿进食此类食物或过量饮食，易刺激处于高敏状态或消化功能尚未恢复的胃肠道，引起HSP 复发。因此有效的饮食控制对避免疾病复发有重要作用[7]。

初次治愈后未运动限制，为HSP 复发的危险因素。这可能与剧烈运动增加毛细血管损伤机会，引起机体过度疲劳及易诱发上呼吸道感染等方面有关[23,28]。在HSP 临床症状消失后，受损血管并未完全恢复到正常，此时突然增加运动量势必会加速血液循环，可能会使处于修复期的毛细血管再次受损，从而增加了HSP 复发的风险[49]。

根据华裔及非华裔人群进行亚组分析发现，在华裔人群中，起病年龄大者HSP 容易复发，年龄下限略有差异。冯艳梅[24]提出起病年龄≥10 岁患儿更容易出现复发，与胡海玉等[25]研究结果一致，高树东[6]选取符合HSP 诊断标准的348 例患儿为研究对象，其中复发组年龄≥7 岁构成比明显高于未复发组，与李淑娟[26]、史希武[28]所述结果相似。但原因尚不明确，推测可能与年长患儿免疫反应较年幼患儿强[6]，或年长患儿暴露机会多，更易接触感染源及过敏原有关。糖皮质激素具有强大的抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，应用糖皮质激素治疗HSP，已是较公认的治疗方法。但本研究按华裔、非华裔亚组分析发现，两组中使用糖皮质激素治疗均为儿童HSP 复发的危险因素。可能与用药影响患儿免疫功能有关。亚组分析还发现，在华裔人群中，初次发病时腹痛程度较重患儿，更容易出现HSP反复发作。严重腹痛患儿血管炎程度较重，可能与高复发率相关。

综上所述，对引起儿童HSP 复发的危险因素形成了一定程度的认识，对于存在以上危险因素的HSP患儿，应给与高度重视，加强随访，有助于预防HSP的复发。但因纳入文献的质量及研究所涉及以华裔人群为主的限制，上述结论需开展更多高质量队列研究及病例对照研究进一步证实。