陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 分别对大鼠和转基因小鼠进行为期2年及26周的FTR致癌性研究，雄鼠喂饲的剂量是人用最大推荐临床日剂量(maximum recommended human dose，MRHD)的5倍，雌鼠是MRHD的16倍。与对照组比较，FTR肿瘤发生率差异无统计学意义。FTR无基因毒性，体外沙门菌和大肠埃希菌反向突变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验均为阴性[4，6]。

1.2对生殖能力的影响 雌雄大鼠分别喂饲FTR10倍及186倍MRHD，对生殖力无不良影响；给雄大鼠喂饲FTR>80倍MRHD时，观察到大鼠前列腺和精囊质量减轻，精子密度及活动能力下降，异常精子增多。在动物生殖研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期喂饲FTR，不引起临床相关的TMR接触量对妊娠动物发育的不利影响。雌大鼠于妊娠第6 ～ 15天和雌兔于妊娠第7 ～ 19天，分别喂饲FTR 50，200和600 mg·kg-1·d-1和FTR 25，50和100 mg·kg-1·d-1，孕大鼠和孕兔最大剂量组代谢物TMR的接触量分别相当于MRHD的180倍和30倍，未观察到胎仔发育异常。孕兔观察到与母体毒性相关的胚胎死亡增加，其TMR的接触量是60倍MRHD。另一项研究中，孕大鼠喂饲的剂量，其TMR接触量是200倍MRHD，胎仔出现上颚、睁眼、口鼻缩短、微裂、口和颚错位，舌头突出，以及胎仔体质量下降。对大鼠出生前和产后发育的研究，从妊娠第6天到哺乳第20天，喂饲FTR 10，50或300 mg·kg-1·d-1，在无其他不利的胎仔或新生幼崽影响的情况下，接触量约为MRHD的130倍，观察到母体的TMR接触量使新生幼崽出生后7～14 d存活率降低；母体TMR接触量约为MRHD的35倍，未观察到胎仔或新生幼崽有不良影响。在……