针刺联合中药治疗卒中后抑郁症疗效的系统评价

2021-03-07罗珊，李玉，谭琳，陈丽

西南医科大学学报 2021年1期

罗珊，李玉，谭琳，陈丽

（西南医科大学护理学院，四川泸州 646000）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后常见且严重的并发症之一，报道显示其发病率为30%～65%[1]。患者因存在失望、悲观等消极情绪，在很大程度阻碍了疾病的康复，影响患者及其照顾者的生活质量，同时增加住院费用。临床上治疗PSD 的方法主要包括药物治疗和非药物治疗，前者包括西药与中药治疗，后者主要包括心理治疗、磁刺激、针灸治疗、电休克治疗等[2]。抗抑郁西药虽然疗效显著，但是却存在许多不良反应，如失眠、头痛、心律失常等，在一定程度上降低了患者服药的依从性[3]。中医治疗PSD 的疗效在近年来受到广泛关注，由于其疗效好，副反应少，越来越多的患者及家属愿意选择中医方法来治疗PSD。目前，关于针刺、中药、针药合并等治疗方法与西药治疗疗效比较的临床研究层出不穷。已有Meta 分析显示[4]，针刺结合西药的综合疗法优于单纯西药，更能改善患者的抑郁症状。而目前尚缺乏比较针刺联合中药疗法与西药疗效的系统评价，故本研究拟采用系统评价的方法，比较针刺联合中药疗法与西药在治疗PSD 疗效上的差异，为临床医生提供临床治疗的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wan Fang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase 等建库至2019 年8 月公开发表的关于针刺联合中药治疗卒中后抑郁的随机对照试验。中文检索词包括：①针药并用、针药结合、针药联合、针药治疗等；②脑卒中、中风、脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血、脑血管意外、抑郁症、郁症、脑卒中后抑郁、卒中后抑郁、中风后抑郁等。英文检索词包括：acupuncture treatment/therapy、acupuncture、stroke、cerebral infarction、post-stroke depression、de⁃pression等。将以上检索词采用关键词或主题词的方式组成检索式，根据各数据库的要求进行检索。同时，对纳入参考文献进行回溯，并查阅卒中后抑郁相关专业书籍进行手工检索，确保文献来源的全面性。

1.2 纳入标准

研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)。研究对象：明确诊断的卒中伴抑郁的成年患者，性别、地区不限。脑卒中的诊断标准符合全国第四届脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病的诊断要点》[5]，或符合国家中医药管理局脑病急症协助组修订的《中风病中医诊断疗效评定标准》[6]；抑郁症的诊断标准符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(第2版或第3版)。干预措施：试验组采用针刺结合中药的方法进行治疗（穴位的选择，扎针的方法、疗程不限；中药的配方、剂量、服用疗程不限）；对照组采用西药（盐酸氟西汀、帕罗西汀等）进行治疗，除此之外，其余治疗、护理措施均与试验组相同。主要结局指标：24项汉密尔顿抑郁量表评分（HAMD）。次要结局指标：①神经功能缺损评分（NIHSS）；②日常生活能力（ADL）评测量表—Barthel 指数（BI）；③临床有效率。

1.3 排除标准

①未公开发表的研究，如会议论文、硕博论文；②重复发表的研究；③无法获取全文的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员按照文献的纳入与排除标准独立进行文献的筛选，通过阅读文章题目、摘要关键词进行初筛，再通过阅读全文进一步筛选。文献筛选完成后进行交叉核对，有异议处与第3 名研究者协商后解决。将纳入研究进行基本资料的提取，包括第一作者、发表时间、研究人数、干预措施、干预时间、结局指标等。

1.5 偏倚风险评估

由2名研究人员采用Cochrane协作网于2011年更新的“对干预性研究进行系统评价的Cochrane 手册-5.1.0版”[7]对纳入的研究独立进行质量评价。评价的内容共包含7个方面：随机序列的产生、随机方案的分配隐藏、对研究对象及干预者实施盲法、对结果测评者实施盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告研究结果的可能性以及其他偏倚。每个条目均要根据研究的真实情况作出“偏倚风险低”、“偏倚风险高”、“不清楚”的判断。如果研究完全满足标准，则发生各种偏倚的可能性较小质量等级为A；如果部分满足，发生偏倚的可能性为中度，质量等级为B；如果完全不满足，发生偏倚的可能性高，质量等级为C。当评价出现意见分歧时，与第3 名研究人员协商后解决。

1.6 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行统计量的合并和异质性检验。对各研究进行效应量的合并时，数值型变量选择均数差（MD）及其95%的置信区间（CI）表达；二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%的置信区间（CI）表达。采用χ2检验结合I2统计量判断统计学异质性。若P ＞0.1，I2≤50%，表示纳入的各研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析。若P ≤0.1，I2＞50%，表示纳入的各研究之间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，并按照干预时间、治疗方案等进行亚组分析探讨异质性的来源。以P ＜0.05表示进行干预后，试验组和对照组结局指标之间的差异有统计学意义。通过改变数据分析模型进行敏感性分析，判断Meta 分析的结果是否稳定可靠。通过漏斗图判断纳入的研究是否存在发表偏倚，若漏斗图分布较为对称，表明研究的偏倚程度较小。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到文献408 篇，剔重后获得文献213 篇。阅读文献的题目、摘要、关键词后进行初筛，排除文献77 篇。通过对余下的文献进行全文阅读，严格按照纳入和排除标准进行，最终纳入文献13 篇[8-20]。文献筛选过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

本次纳入的13篇文献均为随机对照试验，且均为中文文献，共涉及989例脑卒中后抑郁患者，其中试验组494 例，对照组495 例。试验组的干预措施均为针刺联合中药治疗，对照组均为西药治疗，其中有7项研究[8，11-12，14-17]对照组采用的西药为盐酸氟西汀；13项研究中有6项干预时间为4 W[10-12，15-17]，1项干预时间为6 W[9]，6项干预时间为8 W[8，13-14，18-20]，其中有2项研究[16，19]随访6个月。纳入研究的其余基本特征见表1。

2.3 纳入研究的风险偏倚评估

对13项研究进行偏倚风险评估，所有研究均提及采用随机方法分组，其中只有4 项研究[12，16，18，20]对分组方法进行了详细说明；所有研究关于分配方案的隐藏信息均不充分，无法进行判断；所有研究均未对研究对象及干预者实施盲法；除1项研究[20]对结果测评者实施盲法外，其余研究均未实施；除1项研究外[18]，其余研究均阐述,除干预措施外，对照组和试验组接受的治疗和护理措施相同。纳入研究的偏倚风险评估详见表2。

2.3 系统评价结果

2.3.1 HAMD的系统评价结果

共13 个研究分别报道了PSD 患者在接受针刺联合中药治疗或西药治疗前、后的HAMD评分，见图2、图3。干预前，13 个研究之间的异质性较小（P=0.34，I2=11%）；试验组和对照组在干预前HAMD评分差异无统计学意义（P=0.91）。根据干预时间的不同，分为3 个亚组分析，干预4W 后试验组和对照组之间差异有统计学意义（MD=-3.11，95%CI：-4.59～-1.63，Z=4.12，P ＜0.01）；干预6 W 后差异无统计学意义（MD=0.63，95% CI：-1.00～2.26，Z=0.78，P=0.45）；干预8 W 后差异有统计学意义（MD=-1.10，95%CI：-2.00～-0.20，Z=2.40，P=0.02）。合并分析显示，在干预后试验组和对照组评分差异有统计学意义（MD=-1.76，95%CI：-2.60～-0.92，Z=4，12，P ＜0.01），可见，针刺联合中药在降低PSD患者HAMD评分方面效果比单纯西药治疗显著。

2.3.2 NIHSS的系统评价结果

图2 PSD患者干预前HAMD评分的系统评价

表1 针刺联合中药治疗卒中后抑郁纳入文献的基本资料

表2 纳入研究的偏倚风险评估表

8个研究对干预实施前、后PSD患者的神经功能缺损程度进行了评分。干预前，各研究之间不存在异质性（P=0.93，I2=0%），试验组和对照组NIHSS评分差异无统计学意义（P=0.50）。详见图4。干预后，异质性检验，发现P ＜0.10，I2=85%，有明显的异质性，通过森林图观察各研究间95%置信区间的重合度，发现陈玲[20]的研究与其他研究之间相差较大，剔除此研究再进行异质性检验，异质性减小，见图5，采用随机效应模型对7个研究[8，11，13，15，16，17，19]的数据进行合并，结果显示，针刺联合中药在改善PSD患者神经功能缺损方面的疗效优于西药治疗（MD=-3.74，95%CI：-4.99～-2.48，Z=5.83，P ＜0.01）。

图3 PSD患者分别干预4W、6W、8W后HAMD评分的系统评价

图4 干预前PSD患者NIHSS评分的系统评价

图5 针刺结合中药治疗PSD患者后的NIHSS评分的系统评价

2.3.3 Barthel指数（BI）的系统评价结果

共6个研究[8-9，17-20]报道了干预前、后患者日常生活能力评分。干预前，各研究之间不存在异质性（P=0.27，I2=22%），试验组和对照组BI 评分差异无统计学意义（P=0.82），详见图6；干预后，各研究之间异质性较大（P ＜0.10，I2=97%），在排除临床异质性和方法学异质性后，采用随机效应模型进行分析，合并结果显示，针刺联合中药在提高PSD患者日常生活能力方面的疗效可能优于西药治疗（MD=8.42，95%CI：3.28～13.57，Z=3.21，P ＜0.01），详见图7。

2.3.4 临床有效率的系统评价结果

6 个研究[12-14，16，18，20]对干预后的临床有效率进行了分析。Meta分析结果显示，试验组的临床有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.16，95%CI：1.06～1.26，Z=3.45，P ＜0.01，详见图8。

2.3.5 随访6个月后HAMD、NIHSS的Meta分析结果

2个研究[16，19]报道了在干预结束后对患者随访6个月，并进行了HAMD 和NIHSS 评分。分析结果显示，在干预结束6 个月后，针药联合中药在降低PSD患者HAMD评分和改善神经功能缺损方面的疗效仍然优于西药治疗，详见图9、图10。

图6 干预前PSD患者BI评分的系统评价

图7 针刺结合中药治疗PSD患者后BI评分的系统评价

图8 针刺结合中药治疗PSD患者后临床有效率的Meta分析

图9 随访6m后针刺结合中药治疗PSD患者HAMD评分的系统评价

图10 随访6m后针刺结合中药治疗PSD患者NIHSS评分的系统评价

2.3.6 不良反应

本次系统评价纳入的研究中，有5 个研究提及PSD患者在治疗过程中出现不良反应，包括头痛、失眠、口干、便秘、食欲下降等，其中4个研究[8-10，12]仅对照组患者出现药物不良反应，1个研究[18]指出试验组和对照组均出现不良反应，试验组出现1例腹泻，患者的症状在干预开始1周后消失。此外，陈玲的研究[20]比较了干预实施后试验组和对照组Asberg 抑郁药副反应量表(SERS)的评分，结果显示，试验组的药物不良反应少于对照组。

2.4 敏感性分析

通过对各结局指标分别采用固定效应模型和随机效应模型进行敏感性分析，发现各指标在两种模型下的合并结果无实质性改变，说明合并结果较为稳定，见表3。

表3 随机与固定效应模型各结局指标MD或RR（95%CI）结果比较

2.5 发表偏倚分析

当Meta 分析的研究个数在10 个及以上时，需要通过绘制漏斗图来判断纳入研究的发表偏倚。本研究中，对结局指标HAMD评分、NIHSS评分进行漏斗图分析，结果显示均不对称，提示存在一定的发表偏倚，见图11、图12。

图11 HAMD漏斗图分析

图12 NIHSS漏斗图分析

3 讨论

脑卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后常见的影响患者康复进程的并发症之一，主要表现为情绪低落、睡眠障碍、兴趣减低等，严重者可出现自杀的行为[21]。研究表明[22]，PSD的发病机制涉及生物和社会心理因素，如下丘脑-垂体-肾上腺轴异常、单胺类神经递质变化、免疫变化、炎症和遗传变异。目前临床上西医治疗PSD 主要采用抗抑郁药物，但是这些药物均存在或多或少的副反应，在一定程度上可影响患者的康复，甚至增加脑卒中复发的风险[20]。有研究表明[23]，抗抑郁药并不能降低早期PSD所引起的脑卒中复发风险。中医认为PSD 属“中风”、“郁症”范畴，先有中风，后有郁症，主要是由于中风后气血上冲于脑，患者情志不舒，肝气郁滞，从而导致了卒中后抑郁的发生[24]。动物研究证实[25]，针刺可能通过上调卒中后抑郁大鼠模型大脑中相关神经递质的含量，进而改善大鼠的行为症状，修复受损的神经元。人体试验同样表明，通过对卒中后伴随精神症状的患者实施电针刺激联合体针治疗后，患者的抑郁症状得到显著改善[26]。而中药可能通过与卒中后抑郁相关蛋白的相互作用，调节相关信号传导通路，减轻炎症反应、促进神经元修复和生长，进而起到治疗PSD的作用[27]。目前，针刺治疗、针药结合治疗PSD患者的疗效已被广泛证实，且优于单纯西药治疗[28]。

本Meta 分析的结果显示，针刺联合中药疗法在改善PSD患者抑郁状态、修复神经功能缺损、提高日常生活能力方面的疗效优于单纯西药治疗，且患者的临床有效率更高。在随访6个月后，针刺联合中药疗法在改善患者抑郁状态和神经功能缺损方面的疗效依然高于西药治疗。从不良反应发生的情况来看，在西药治疗的过程中，患者发生药物不良反应的几率较大，伴随治疗的全过程，对患者的日常生活造成一定的影响；针刺联合中药治疗，患者发生不良反应较少，且多由机体对中药或针刺的不适应引起，在治疗此过程中会逐渐消失。此外，值得注意的是，BI评分的Meta 分析显示，各研究之间存在明显的异质性，在排除了临床异质性和方法学异质性后，仍然明显，因此，采用随机效应模型进行分析，但是在解释结果时应谨慎。综上，针刺联合中药治疗脑卒中后抑郁，疗效理想，不良反应少，且长期疗效可观，值得临床推广应用。

本研究严格按照Meta 分析的要求进行，但仍然存在不足之处：①只纳入了公开发表的文献，排除了会议论文、硕博论文等灰色文献，可能增加了分析结果的偏倚程度；②本研究纳入文献的研究类型为随机对照试验，但是所纳入的文献质量较差，在随机序列的产生、分配隐藏、研究对象及干预者实施盲法等维度均存在较高的偏倚风险，可能降低研究结果的可靠性；③本次纳入的各研究之间，干预措施并不完全一致，如针刺部位、中药的配方、剂量以及西药的种类等，在Meta 分析时，把各种针刺结合中药治疗、西药治疗，当成是一种干预措施来处理，可能会造成分析结果的偏差。通过本次系统评价，本研究初步证实针刺联合中药治疗PSD 患者的疗效优于西药治疗，但是尚需要高质量、大样本的临床随机对照试验进一步证实，为临床实践提供依据。