罗善建

摘要：神经退行性疾病是由于神经退行性病变造成相关功能丧失的一类疾病，目前为止发病原因不明确也不能治愈，严重威胁着人类健康与日常生活。项目主要将通过神经退行性疾病风险基因的预防检测、分子生化项目的诊断检测、治疗过程的用药指导、健康管理，以大数据信息为载体，打造以神经退行性疾病为主要防治对象的检测产业平台。

关键词：神经退行性疾病;防治;健康管理;大数据运用平台

中图分类号：TP311      文献标识码：A

文章编号：1009-3044（2021）34-0131-03

1 项目背景介绍

神经退行性疾病是一类因大脑特定区域神经元细胞病变、凋亡引起人体相关功能异常的疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，患者多为中老年人，严重影响了他们的健康和生活[1]。

目前神经退行性疾病在我国随着老龄化愈发严重患病人数逐年增加，但及时就诊治疗人数却非常少。目前为止尚无彻底的治疗方案。若不采取有效的措施，我国神经退行性疾病患者会增长越来越快，人数越来越多，引发严重的社会经济问题和公共卫生问题。因此，迫切需要在现有医疗模式基础上，将互联网、云数据管理等技术创造性地运用到基因检测诊断数据管理中，使神经退行性疾病得到高效高质量的管理，人们可以更好地检测、预防该疾病并获得个性化的健康管理服务[2]。对这类疾病进行早期预防、治疗监测、健康管理十分重要，以大数据为基础进行发病机理、健康管理、治疗选择研究对疾病防治具有重要意义。

人们对帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等疾病研究从未间断，疾病相关的基因以及标志物不断被确认。再加上人类基因组计划的完成，使得从基因和基因组进行疾病的诊疗逐步成为主流，以美国、欧洲等发达国家都已经建立了分子遗传学的生物信息学数据库，比如：OMIM数据库、DECIPHER数据库、DGV数据库、Orphanet数据库等。针对不同的疾病也相应建立了数据库，以更好地研究疾病，如：早在十年前就运用四千例患者和十一项药物研究的数据建立了阿尔茨海默病临床研究数据库。中国疾病基因组数据库的起步较晚，只是一些针对特定的疾病建立的数据库，比如肿瘤的基因数据库、聋病基因数据库等。至今还没有专门针对神经退行性疾病的专业数据库，到2016年时，《中国帕金森病及运动障碍疾病临床大数据库建设专家共识》提出了建立数据库对帕金森病进行管理的需求，该共识由中国医师协会帕金森病及运动障碍专业委员会和中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组发布的，也是行业发展和走向应用的重要机会。

虽然神经退行性疾病的防治在我国仍处于起步阶段，但已经引起国家和社会的高度关注。随着人口老龄化进程，该疾病防治呈现出巨大的市场需求和快速增长的趋势。项目将通过风险基因的检测、分子生化项目的诊断检测、治疗过程的用药指导、健康管理等，以大数据信息为载体，打造国内首家以神经退行性疾病的检测产业平台。

2 主要技术原理和技术路线

2.1 主要技术原理

本项目主要是对神经退行性疾病的风险基因、致病基因、标志物等进行检测，并结合个体化用药评价并对这些数据进行统计分析处理。

2.1.1 基因检测技术原理

1）综合分析风险基因和致病基因，构建高通量测序的panel，对相关基因进行检测，通过数据库比对，分析基因变异信息;

2）设计特异的引物和探针，采用实时荧光PCR对相关基因的位点进行检测;

3）通过PCR对基因进行扩增，通过sanger金标准方法对基因变异进行比对确认。

2.1.2 标志物检测技术原理

采用ELISA、高效液相色谱等方法对标志物进行检测，ELISA是采用双抗夹心法对标志物蛋白进行检测，从而分析标志物的含量。高效液相色谱法是在色谱柱对体液成分进行分离，进入检测器进行检测，从而实现对样本中特定疾病标志物的分析。

2.1.3 大数据信息技术原理

对样本信息进行收集、整理，包括人员信息、检测信息、诊断信息、用药信息等，通过积累临床数据库样本，对风险基因、致病基因、个体化用药基因与临床表型关联性分析，从而开发早期诊断技术，为个人精准医疗提供支持，并为健康管理提供理论依据。

2.2 技术路线

对神经退行性疾病风险基因、致病基因、疾病标志物等进行检测分析，并对病人的基础情况、体检信息、用药情况等病历相关信息进行收集，建立疾病大数据库，为疾病的防治、用药和健康管理提供参考依据。

3 关键技术与创新点

3.1 关键技术

3.1.1 基因检测

通过与国内外研究机构和医疗中心合作，并参考权威的疾病数据库，分析疾病相关的基因，寻找准确的风险和致病基因。利用当前先进的基因检测技术对风险基因和致病基因进行准确检测，再結合数据库的信息进行综合分析，从而提供快速精准的基因信息给医生，辅助医生临床辨别、诊疗。

3.1.2 疾病标志物分子检测

与临床紧密合作，通过查找诊断指南和权威文献资料，确定疾病诊断的标志物分子，并进行检测，创建数据库对这些指标进行分析，为医生做出临床诊断和用药提供参考。

3.1.3 个体化用药分析和疗效监测

对患者的用药信息和检测信息进行收集、整理和分析，通过积累临床数据库样本，对个体化用药与基因型等的关联性分析，研究个体化用药效果，为个体化治疗和预防控制提供线索。

3.1.4 有效的健康管理方案

健康管理方案是为患者、亚健康风险人群制定的有效的针对性解决健康问题的计划。通过对受试者进行身体和生活方面的调查后，对身体健康状况进行评估，找出风险点并进行相应的分析，建立健康管理档案，并根据情况制定健康管理计划。健康管理师、医师等通过饮食、运动、心理、生活方式、危险因素管控等健康保健治疗对那些可控制的因素进行调整，逐步改善身体状况，并由健康管理师、医师在健康管理计划下进行随访干预。

3.1.5 大数据管理平台

神经退行性疾病管理系统是一种为综合性医院、专科医院和临床药物研究中心开发设计的疾病管理网络系统。建立线上的互动平台，连接患者和医生、社区、健康管理师。通过电子病历、诊疗记录、随访记录等，医生能够准确快速地知道患者之前的疾病治疗、用药、基因检测情况等，通过在线监控健康情况并加上对已有数据的分析，对病人的病情、用药、治疗等进行多方面检测评估，给予针对性的个性化治疗方案。健康管理师和医师可以通过以上信息，给予个性化的营养需求、用药建议和健康教育，并进行随访跟踪记录，从而提高患者的生活质量，降低医疗支出，延长寿命。项目计划搭建神经退行性疾病管理的平台，实现专病管理。

3.2 项目创新点

基于神经退行性疾病的预防检测、诊断、治疗监测和健康管理以及大数据管理平台。通过对神经退行性疾病检测结果信息的整合建立大数据平台，对各项临床和实验室检测指标进行关联分析，从而帮助疾病的预防、诊治和健康管理。

4 主要技术

4.1 基因检测与分析

采用一代基因测序、二代基因测序和RT-PCR的方法对基因进行检测，借助大数据分析，结合基因在发病过程中的风险概率，得出更加准确的风险估测，从而更准确进行健康管理[3]。

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。与AD发病相关的基因很多，目前发现超过30个APP突变、185个PS1突变、13个PS2突变与家族性遗传AD相关。AD的主要风险基因有APOE基因ε4型和TREM2基因，以及其他的风险基因，如ABCA7、MS4A6A、CD33、MS4A4E、CD2AP等[4]。

帕金森病是除了AD以外的第二常见的神经退行性疾病。遗传基因的突变也是PD的致病因素之一，通过对遗传性PD病人的研究发现许多基因与PD相关，如α-synuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、GBA等[5]。

4.2 疾病标志物分子检测

采用ELISA、高效液相色谱等方法对疾病的标志物分子进行检测，当前还没有针对中国人群神经退行性疾病标志物含量的数据库，临床诊断和基础研究中多采用欧美国家人群的数据，所以对中国人群中疾病标志物的检测并构建中国人群的大数据库，分析得到适合中国人群的检测标准，有利于医生对患者做出更准确的诊断。项目通过对疾病标志物含量的测定、记录，信息传入数据管理平台后，可以随时分析标志物的动态变化，帮助医生进行诊断、病程分析和疗效监测。

细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经纤维缠结和细胞外由Aβ聚集形成的老年斑是AD主要的病理特征，也是目前最主要的AD疾病标志物。现在临床上对AD的诊断主要依靠检测脑脊液中的淀粉样蛋白Aβ和磷酸化Tau蛋白的含量和比值，这两个标志物的准确检测对于AD病人（尤其是早期AD）的临床确诊是关键。PD表现为进行性的黑质多巴胺神经元的丢失，神经元内α-突触蛋白不断沉积形成Lewy body是PD的主要致病原因，也是诊断的重要标志物。

4.3 数据库构建

項目对神经退行性疾病基因及疾病治疗数据库建立多层次、多维度、立体化专业大数据库。通过对基因信息、遗传信息、病历、用药信息的积累和分析进行神经退行性疾病的早期诊断和临床数据的有效管理，为个体化治疗和预防控制提供方案。

主要数据库有：

1）基因变异信息数据库：主要用于保存易感基因和致病基因的表达、遗传变异数据。数据来源于基因测序及实时荧光定量PCR。

2）疾病标志物分子数据库：主要用于保存疾病标志物分子的检测数据。

3）电子病历数据库：与医院合作，整合患者的基础体检数据、家族遗传病史、治疗用药史、疾病进展数据，并且与基因测序信息相结合。

4）标本数据库：用于保存受检患者的血液、体液、脑脊液、组织标本，用于复查及分析疾病进展过程中的生理指标变化和基因变化。

5）随访记录数据库：与医院和社区合作，建立患者的治疗进展、康复管理以及线上平台健康管理师的随访记录，并与患者的基因数据库相连接。

4.4 建立神经退行性疾病管理平台

神经退行性疾病管理系统是一种为综合性医院、专科医院和临床药物研究中心开发设计的疾病管理网络系统。

4.5性能指标

1）实时荧光定量PCR：能够准确分辨两种不同碱基多态性，特异性和准确性达到95%以上。

2）一代基因测序：能够特异性扩增相应的基因，对相似基因不产生非特异的扩增，能够准确测出基因系列的组成，不产生杂峰，准确率达95%以上。

3）高通量测序：设计出的Panel具有疾病相关性，检测准确率达到95%以上。

4）标志物检测：用于检测体液内标志物的含量，排除体液中其他蛋白的干扰。

5）大数据管理：每个样本具有独立的存储，信息完整，方便查询。

5 项目意义

项目聚焦中老年健康产业中神经退行性疾病的诊疗市场，整合优势医疗资源，利用互联网+大数据理念，填补神经退行性疾病健康管理的空白。实现从预防，诊断，治疗，随访及后续健康干预指导的全方位跟踪。神经退行性疾病是损害老年人健康与生活质量的主要威胁之一，随着人口老龄化的加剧，这一问题的严重性日益突出。我国现有神经性退行疾病患者一千五百万，预计到2030年将翻一倍达到三千万，检测市场规模约300亿元，对患者的健康管理的市场规模约1500亿元。项目有利于提升地区医疗水平、流行病学研究、指导临床药物、提高国民生活质量和减少护理开支等。

参考文献：

[1] 崔伟，谢丙玓.老年帕金森病患者认知功能变化及影响因素[J].山东医药，2015，55（17）：49-51.

[2] 吴周志，徐承中，张培，等.区域人口健康信息化在慢性病防控中的应用实践与思考[J].中国慢性病预防与控制，2018，26（9）：706-709.

[3] Huang W T，Guo X Q，Dai J P，et al.MicroRNA and lncRNA in neurodegenerative diseases[J].Progress in Biochemistry and Biophysics，2010，37（8）：826-833.

[4] Bu G J.Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease：pathways，pathogenesis and therapy[J].Nature Reviews Neuroscience，2009，10（5）：333-344.

[5] Gasser T.Genetics of Parkinson's disease[J].Current Opinion in Neurology，2005，18（4）：363-369.

【通联编辑：李雅琪】