肖琦，王丽华

慢性肾小球肾炎是一种因为多种原因造成的免疫介导炎性反应疾病，患者发病后临床表现为血尿、高血压及蛋白尿等，该病症多见于25～45岁青年男子，病程较长，具有隐匿性临床诊断、临床治疗难度较大，若不能及时控制可能会发展为慢性肾功能衰竭，最终危及患者生命安全[1]。根据当前的慢性肾小球肾炎治疗经验可知，贝那普利是常见药物，作为血管紧张素转换酶抑制剂，有助于加快慢性肾小球肾炎患者临床症状改善，具有满意疗效[2]。因此为了进一步了解贝那普利在慢性肾小球肾炎治疗中的作用机制，本文选择37例患者为研究对象，详细资料如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月-2019年7月厦门市海沧医院收治的慢性肾小球肾炎患者37例，男19例，女18例，平均年龄(46.39±5.22)岁。本次研究获得医院医学伦理委员会审核批准，患者纳入标准：(1)满足慢性肾小球肾炎的临床诊断标准；(2)对本次研究的依从性良好，知晓本次研究的目的并自愿参与。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期患者；(2)合并恶性肿瘤以及其他严重疾病患者；(3)近期接受过其他药物治疗患者；(4)临床资料不完整者。

1.2 仪器材料准备 选择高效液相色谱系统，准备盐酸贝那普利片(深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20054771)，贝那普利与贝那普利拉对照品均采购于上海顺勃生物工程技术有限公司。

1.3 色谱条件 选择Hypersil C18色谱柱，柱温45 ℃；流动相为乙腈-10 mmol/L醋酸铵(70∶30)，流速0.5 ml/min。质谱条件：电离模式下通过电喷雾离子化源(ESI)的正离子模式，电离源电压为1.5 kV，雾化气压280 kPa。

1.4 样本的收集与处理 本研究中，37例患者在研究期间均保证清淡饮食，并于正式用药前12 h禁食，次日清晨空腹状态下口服盐酸贝那普利片20 mg，用温开水100 ml送服，用药后4 h恢复正常进食。研究过程中，2名护理人员指导患者完成试验，在采集患者血液样本同时，监测是否出现不良反应等情况。

1.5 血清样本的处理 分别在用药前与用药后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h、3.0 h、6.0 h、12.0 h、24.0 h抽取患者上肢静脉血2 ml，获得血液样本后于4 000 r/min下离心15 min，充分吸取血浆后保存在-80 ℃环境下。取血浆样品200 μl，置于1.5 ml离心管中，加入乙腈400 μl后振荡10 min，后将样本放置于离心机中，选择12 000 r/min参数后离心5 min，吸取上层清液40 μl，实施样本测量。

1.6 精密度测量 为了能更准确地了解慢性肾小球肾炎患者用药后的血药浓度变化，对患者实施连续5 d监测，每天1次，将平均数据作为最终结果。

1.7 数据分析处理 按照贝那普利及贝那普利拉的血药浓度绘制血药浓度—时间曲线，其中在药动力学参数研究中，根据二室药动学模型，通过3P87软件计算药动力学参数，其中最大血药浓度与血药浓度到达峰值按照实测值表示，浓度—时间曲线下面积采用梯形算法的方法确定。

2 结 果

2.1 方法学测量结果分析 本研究中所构建的贝那普利与贝那普利拉均接受HPLC-MS/MS测定法做数据分析，发现人体血浆中的其他成份对实验结果的干扰度小，因此本实验具有一定的专属性。之后回归分析中，以贝那普利与贝那普利拉的峰面积与内标峰面积比值为Y轴，以浓度(C)为X轴，结果显示，贝那普利的回归方程表达关系式为：Y=0.0129C+0.0005，R=0.999；贝那普利拉的回归方程结果为：Y=0.0171C+0.0003，R=0.997，整体回收率与精密要求满足本次实验研究。

2.2 药动力学参数 为了能够详细了解贝那普利药动力学参数，通过3P87药动力学程序处理数据，所得出的最终结果见表1。研究结果发现，慢性肾小球肾炎患者的贝那普利主要药动力学参数的血浆浓度—时间曲线下面积为(78.36±27.63) μg·h-1·L-1，最大血药浓度参数为(76.93±2.03)μg/L，其中血药浓度达到峰值的时间为(0.76±0.08)h。

表1 贝那普利与贝那普利拉的药动力学参数

同时在了解患者用药后的血药浓度—时间曲线变化后，发现贝那普利约在用药后0.8 h达到最大值、贝那普利拉约在1.9 h达到最大值。见图1。

图1 患者血浆中贝那普利与贝那普利拉的平均血药浓度—时间曲线

根据结果可以发现，患者在用药后，贝那普利1 h左右达到峰值，并且随着时间推移血药浓度水平快速下降；而相比之下，贝那普利拉的血药浓度在2 h左右达到峰值，并在24 h左右时依然在患者体内保持着一定的血药浓度。

3 讨 论

贝那普利是临床上一种常见的血管紧张素转换酶抑制剂，从药理作用来看，该药物有助于降低患者体内的肾小球内压，改善高灌注情况，并强化滤过膜通透性，最终达到加快肾功能疾病患者临床症状改善的目的[3]。除此之外，该药物还能抑制细胞外基质的聚集，因此成为临床治疗肾小球肾炎的关键。慢性肾小球肾炎的表现主要为血尿、蛋白尿、高血压等，患者群体主要为青中年。90%的患者存在高血压情况，肾脏呈现慢性进行性损伤，伴随贫血、电解质紊乱等现象。多数患者都存在累及双肾的现象。慢性肾小球肾炎可分为原发性、继发性和遗传性3种类型，大部分患者的慢性肾小球肾炎均为原发性疾病，属于免疫介导性炎性反应。在多种因素的共同作用下，患者的免疫反应使动循环物质积累，原位免疫复合物逐渐形成。这就造成患者体内的炎性细胞大量释放，中性细胞数量增加，巨噬细胞逐渐生成，同时炎性介质如白细胞介素、血管活性肽等大量释放，显著提升白细胞三烯水平。肾脏的运转存在代谢性三高作用，导致患者大量蛋白尿。慢性肾小球肾炎患者病程长，病情迁移性进展，病因不清，病理不同。只有对症下药，根据不同病理的原发性肾小球肾炎进行针对性治疗，才能改善患者预后。

为了进一步了解贝那普利在治疗肾小球肾炎患者中的临床价值，本文对该药物的药动力学做进一步研究，结果显示：贝那普利在肾小球肾炎患者体内半衰期时间短，而大部分的药物被转化或者直接通过尿液排出体外[4]；相比之下，贝那普利拉作为贝那普利的代谢物，在患者体内具有较长的半衰期，在24 h后患者体内依然具有一定的浓度，提示该药物可以持续改善肾小球肾炎患者的症状，是一种科学可行的药物[5-6]。研究结果发现，贝那普利在患者体内浓度—时间曲线下面积为(78.36±27.63)μg·h-1·L-1，最大血药浓度参数为(76.93±2.03)μg/L，其中血药达到峰值的时间为(0.76±0.08)h；而贝那普利拉作为贝那普利的代谢物，其浓度—时间曲线下面积为(342.15±85.71)μg·h-1·L-1，最大血药浓度为(50.36±7.16)μg/L，血药浓度到达峰值的时间为(1.79±0.13)h。造成两者出现数据差异的原因可能为：贝那普利主要是经过人体代谢消除，并且消除的时间快[7]。根据图1所反馈的信息可以发现，在患者用药2 h后，体内的贝那普利血药浓度开始出现快速下降，直至24 h时基本完全消失[8]；而贝那普利拉则是经过肾脏与胆汁排除，该物质的排除过程可以细分为2个阶段，其中85%～95%的贝那普利拉在主要消除期内消除，根据图1数据可以判断为2～6 h，而余下的贝那普利拉血药浓度水平会进一步下降，此阶段也证明贝那普利拉会与ACE牢固结合[9]。同时有动物实验研究发现，猫在静脉注射贝那普利后，药物的消除半衰期达到(1.92±0.37)h、而贝那普利拉的消除半衰期时间为(2.89±0.66)h，与本研究结果基本相同，这也进一步证明了活性代谢物内贝那普利拉从患者体内的消除时间慢于贝那普利原型[10]。

而在进一步了解口服盐酸贝那普利片的药动力学特征后发现，患者人体对该药物的吸收良好，根据表1资料可知，患者体内贝那普利血药浓度峰值的时间为(0.76±0.08)h，与文献赵云鹏[11]的报道基本相同，其主要原因为：本研究中患者采用了空腹给药方法，而此种方法能够加快患者身体对药物的吸收，因此患者在用药后，短时间内的血药浓度水平会显著提高。也有学者认为，进食行为会影响患者体内的血药浓度，延长人体对贝那普利的摄取，但是不会影响贝那普利转变为贝那普利拉的过程[12]。而贝那普利拉作为贝那普利的代谢物，血药浓度维持时间对疾病治疗具有重要影响，根据图1资料可以发现患者在口服药物后，从用药后的0.5 h开始一直到用药后12 h，血药浓度维持在相对稳定水平，证明该药物对于慢性肾小球肾炎治疗具有重要影响。

综上所述，贝那普利在慢性肾小球肾炎治疗中发挥着重要作用，从药动力学来看，该药物及其代谢物能够在患者体内维持较高浓度，有助于加快改善患者临床症状，因此值得推广应用。