王莉萍 张爱格 张海芳 孔令员 福建省厦门市妇幼保健院病理科 36000； 厦门大学附属第一医院病理科

两性畸形又称性发育紊乱，是一种少见的性别分化异常的疾病，分为真两性畸形和假两性畸形。假两性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形，其中男性假两性畸形外生殖器可表现为女性外阴或男性外阴，抑或难以辨认，通过临床体格检查、性染色体核型、性腺组织学方面综合分析，方可作出全面正确的诊断和分类。现将厦门市妇幼保健院及厦门大学附属第一医院病理科收治的经病理证实的7例男性假两性畸形做一回顾性分析，就其临床及病理学特点、治疗等情况作初步讨论，旨在加深对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集本科室的假两性畸形患者7例，社会性别均为女性，年龄11～31岁，平均年龄21岁。均因患者无月经来潮，查体7例均为女性外阴，其中6例阴道呈盲端，未见宫颈，其中1例无阴道；双合诊均未及子宫及双侧附件。外周血染色体检查提示：46，XY。性激素六项提示睾酮水平升高，盆腔及腹股沟彩超提示：盆腔内子宫未见显示，双侧腹股沟区低回声结节。

1.2 方法 标本经4%甲醛固定，石蜡包埋、切片，常规HE染色并经显微镜观察，其中4例经免疫组织化学协助诊断，采用EnVision法，抗体包括鼠抗人单克隆抗体PLAP、CD117、a-inhibin、S-100、SMA、Ki67、CK等试剂均来自北京中杉金桥生物技术有限公司。

2 结果

2.1 肉眼观察 7例病例送检性腺活检组织或双侧性腺切除组织，大小0.1cm×0.1cm×0.1cm～5.5cm×2.5cm×2.0cm，切面灰白淡棕，实性，质中。

2.2 镜检 镜下见睾丸组织，其内见发育不良睾丸曲细精管，腔内大部分生精细胞缺乏，支持细胞增生，基底膜增厚伴玻璃样变，间质细胞增生，局部可见卵巢样间质，部分病例可见黄素化区，局灶亦可见Leydig样细胞(图1～6)。

图1 发育不良睾丸曲细精管 图2 卵巢样间质

2.3 免疫组织化学 免疫组织化学染色示PLAP(-)、CD117(-)、a-inhibin(+)、S-100(+)、SMA(间质+)、Ki67(1%+)、CK(睾丸网+)，见图7、8。

2.4 随访结果 因患者均要求按女性治疗，保留女性性别行睾丸切除术，阴道缺如者同时行阴道成形术。术后均采用雌激素替代治疗。目前均恢复良好，但不具备生育能力。

图3 黄素化区 图4 Leydig样细胞

图5 a-inhibin 图6 S-100

图7 CK(睾丸网) 图8 Ki-67

3 讨论

3.1 临床特点 目前认为男性假两性畸形病因分类：雄激素不敏感综合征(AIS)、睾酮合成酶缺乏、睾丸对LH/HCG抵抗、单纯性性腺发育不全、混合性性腺发育不全、Mtlller管抵抗综合征等，其中AIS最为常见[1]。AIS是一种X连锁隐性遗传病，表现为男性假两性畸形，性别模糊或逆转[2]。根据外生殖器缺陷的程度，AIS可分为三种表型：完全性AIS(CAIS)，具有典型的女性外生殖器,但核型为46，XY[3]；部分AIS，以男性为主或含糊不清的外生殖器；轻度AIS，具有典型的男性外生殖器。CAIS是AIS的经典表现形式。受CAIS影响的个体在婴儿期或青春期表现为腹股沟肿胀或原发性闭经。根据临床表现及染色体核型，本文报道7例男性假两性畸形均倾向为CAIS。AIS的发病机制尚不清楚，通常认为是由雄激素受体(AR)基因突变引起的[4]。AR位于Xq11-12染色体上，编码2763-BP序列，分为8个外显子，内含子大小可达90kb，编码110kD蛋白，由919个氨基酸组成。AR在附睾高度表达(其结构和功能依赖于附睾)，在胞浆中与雄激素结合发挥正常作用。AR突变可能干扰雄激素与AR导致功能丧失或功能增益改变。AR基因突变包括点突变、插入、缺失、拼接位点、多态性CAG重复序列的改变。在所有基因结构异常中，以点突变最多见，约占92%，8个外显子均有发现，但大多数发生于激素结合区和DNA结合区，从而改变受体的结合和功能。目前还没有关于完全雄激素不敏感综合征的确切数字，但根据已证实的分子诊断，估计每99 000人中就有1人患有AIS[5]。婴儿期CAIS的发生率为1%～2%[6]。

曾有中国学者描述了一个中国家族中由AR纯合突变引起的AIS病例。首次在中国汉族人群中发现这种错义突变(p.V867M)[7]。因此也许AR突变检测有利于产前诊断排除是否有雄激素不敏感综合征。

3.2 诊断标准 外观及外生殖器为女性型、在大阴唇或腹股沟处扪及实质性包块、染色体核型为 46，XY、包块病理检查为发育不良的睾丸组织者， 可确诊为男性假两性畸形[8]。患者常常因原发性闭经或不孕而住院。

3.3 鉴别诊断 (1)真两性畸形:外生殖器经常兼有两性外观,内生殖器多数情况既有子宫(1/2青春期月经来潮)、输卵管，又有输精管、精囊腺,染色体46，XY或46，XX或嵌合体均可。(2)女性假两性畸形:内生殖器呈中间性，第二性征发育有男性化倾向，血雄激素含量增高，染色体：46，XX，组织学可见到正常卵巢结构。(3)唯支持细胞综合征:染色体46，XY，无两性畸形表现;睾丸内曲细精管内可见支持细胞，间质纤维化，睾丸内不存在卵巢样间质。(4)性腺母细胞瘤:儿童或青少年好发，与无性细胞瘤或精原细胞瘤相似大的生殖细胞；类似于未成熟Sertoli细胞和颗粒细胞，可含有黄素化的间质细胞、或缺乏Reinke结晶的Leydig样细胞；瘤细胞排列成巢状、周围围以纤维结缔组织。

3.4 治疗及预后 雄激素不敏感综合征的治疗应解决功能性、性和心理问题，如披露、性腺切除和随后的激素替代、建立功能性阴道和提供遗传咨询。护理需要个性化、灵活性和整体性[8]。早期诊治对疗效及患者的生活质量有重要意义，组织学检查非常重要，性腺性别与染色体性别一致，从临床角度看性腺性别较染色体性别更有意义。治疗时性别取向恰当与否对患者身心健康极为重要，一般认为2～3岁前确定性别可避免发生心理异常[9]。对两性畸形性别的取向主要根据外生殖器的外形和功能，并综合考虑性腺、内生殖器结构及染色体组型[10]。亦有文献认为可将性腺切除术推迟到青春期或成年早期，首先从医学伦理角度质疑，家长和医生是否有权替患儿本人决定性别，建议17岁之后由患者本人决定，青春期后的外生殖器发育定型，有助于权衡分析，患者的性取向也已经定型。可避免过早性腺切除对生长发育可能造成的影响[11]。其次成年早期手术亦可避免发生性腺肿瘤的风险。如果性腺是腹腔内的，则进行腹腔镜手术。研究表明，如果不做性腺切除术，成年晚期的肿瘤风险增加30%以上[12]。

将男性假两性畸形患者的外生殖器塑造成一个有功能的正常阴茎较阴道成形术难度大，并且发育不良的睾丸容易恶变，故国内外学者更倾向于矫治为女性，结合应用雌激素，患者青春期后可有女性第二性征，可有满意的性生活，但不具备生育能力[13]。

目前认为男性假两性畸形最常见病因为雄激素不敏感综合征，国外常用AR突变检测是否有雄激素不敏感综合征，期望将来AR突变检测可用于产前诊断筛查出男性假两性畸形患儿，进一步推进优生优育。