任洪丽，孙秀娟,苏 婉，马丹军，周菁荣，王 征

1.上海市光华中西医结合医院内科，上海 200052；2.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032

重症肺炎是老年人感染金黄色葡萄球菌导致的一种常见的特殊类型的肺炎，病理改变为肺部细支气管炎，肺间质、肺泡大量炎症细胞浸润和炎症因子产生。临床症状表现严重，病情进展快，且伴多器官功能障碍，甚至危及生命。重症肺炎患者肺部炎症呈瀑布式反应,激活肺泡巨噬细胞等产生更多的炎症因子，这些炎症因子大量释放进入血液导致全身器官受损[1]。重症肺炎患者常存在严重肠道菌群紊乱，肠源性内毒素释放，损伤的肠黏膜细胞随着血液循环进入全身，诱发更重的炎性反应而加重病情，对预后造成严重影响，患者病死率高达20%～70%。从中医观点来讲，重症肺炎可归属于“风温肺热病”“咳嗽”等范畴，痰热壅肺证是重症肺炎最常见的证型，热毒壅盛，痰瘀阻肺是其病理变化[2]。升降散是一种复方中药合剂，具有宣热、降逆、排毒、化瘀等功效。本研究旨在探究升降散汤药对痰热壅肺型重症肺炎患者的临床疗效及血清炎症因子的影响，为升降散汤药合理应用于重症肺炎提供有效的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年7月至2018年9月因肺炎在上海市光华中西医结合医院住院治疗且被确诊的重症肺炎患者74例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和治疗组。治疗组40例，男28例，女12例;平均年龄(78.97±1.64)岁;并发高血压24例,糖尿病10例,慢性支气管炎13例,冠心病12例;急性生理与慢性健康评分(APACHE评分)[3](16.97±0.42)分。对照组34例，男22例，女12例;平均年龄(77.55±2.34)岁;合并高血压12例,糖尿病8例,慢性支气管炎5例,冠心病9例;APACHE评分(17.23±0.34)分。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。诊断标准参考文献[4]，以肺部CT、临床症状和实验室检查及其他影像学检查结果由经验丰富的医生进行综合判断。患者体温>38 ℃或<36 ℃；外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L；气管内出现脓性分泌物。中医诊断标准:咳嗽气促；痰多质厚或稠黄；咳喘憋气；舌红苔黄腻；脉滑数等,辨证属痰热壅肺证[5]。纳入标准：西医参考美国感染疾病协会/美国胸科协会2007年提出的重症肺炎的主要标准，(1)需要有创机械通气，(2)感染性休克需要血管收缩剂治疗；次要标准，呼吸频率大于或等于30次/分,氧合指数小于或等于250,多肺叶浸润,低体温(体温<36 ℃)；WBC<4.0×109/L；血小板减少；低血压，需要强力的液体复苏；意识障碍/定向障碍；氮质血症(尿素氮大于或等于20 mg/dL)；同时参考中医痰热壅肺证的诊断标准；年龄30～90岁；家属签署知情同意书并且整个研究过程中无违约。排除标准：肺水肿引起的急性呼吸窘迫综合征、肺结核及肺栓塞等疾病；休克患者并发多器官衰竭；严重的血液系统疾病；免疫性疾病史；参与研究前半年内使用过免疫抑制剂；妊娠或哺乳期妇女；有精神疾病史；不同意参与本研究。本研究获上海市光华中西医结合医院医学伦理委员会审核批准。

1.2治疗方法 两组患者在疾病早期均使用广谱抗菌药物治疗，病原学检查结果出来后由经验丰富的医生结合患者病情使用抗菌药物。同时给予患者化痰解痉、营养支持、对症治疗。治疗组在此基础上经直肠给予升降散汤药，升降散药方[6]：僵蚕6 g、蝉蜕3 g、姜黄3 g、大黄12 g，每次50 mL药汁。对照组给予温和的灭菌用水。两组均3次/天，连续治疗1周。

1.3观察指标 采用ELISA检测患者血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)-1β、IL-2R、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10水平；记录不良反应事件；治疗1周后记录两组患者的中医证候积分。风温肺热病痰热壅肺型呈现：热盛烦渴，咳嗽喘，咳黄黏痰，舌质红、苔厚黄等，治疗前后根据患者的临床症状分为无、轻度、中度和重度，并分别记分为0、1、2、3分，分数越高,表明症状越严重。参与判断的证候为发热、咳嗽、咳痰、气喘、头痛、烦躁、面赤、口渴、肢困。临床疗效判断参照《中药新药临床研究指导原则》分为痊愈、好转(包括显效和有效)及无效[7]。总有效率=好转例数(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组患者炎症因子水平比较 两组患者治疗前CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平均较治疗前降低，IL-10水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗组患者CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平均较对照组降低更明显,IL-10较对照组升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清炎症因子水平比较

2.2两组患者中医证候积分比较 两组患者治疗前中医证候积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后中医证候积分均降低，与同组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组中医证候积分较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组患者临床疗效比较 对照组患者治疗总有效率为70.59%，无效率为29.41%，治疗组患者总有效率为90.00%，无效率为10.00%。两组患者总有效率差异有统计学意义(χ2=4.515，P=0.033)。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.4两组患者不良事件发生情况 两组患者在治疗过程中均未出现肝、肾损害，以及其他危及生命的并发症。

3 讨 论

中医将重症肺炎归纳在“风温肺热病”“肺炎咳嗽”“肺胀”等范畴，主要发病机制为外邪袭表，邪热入里，炼液成痰，气机升降失常[8]。升降散由四味中药组成：僵蚕为君、蝉蜕为臣、姜黄为佐、大黄为使、米酒为引、蜂蜜为导、六法俱备。僵蚕得天地清化之气，故能胜风祛湿。蝉蜕吸风得清阳之真气，所以能祛风而胜湿。姜黄驱邪伐恶，行气散郁。大黄上下通行。酒引之使上行，蜜润之使下导。升降散具有抗炎、抗过敏、止咳、祛痰、抑菌、平喘、抗病毒、抗气道炎症的作用，对固有免疫和适应性免疫均有调节作用，同时还能降低血液黏稠度[9]。本研究发现，升降散汤药能明显改善重症肺炎患者的中医证候，临床效果和总有效率均明显优于西药单独给药治疗。重症肺炎是患者感染病原菌后激发肺内过重的炎性反应。炎症因子(CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-α)对疾病的早期监测、鉴别和判断预后有重要意义，可以反映当前机体所处的病理学或生物学状态，但灵敏度较低[10]。IL-6、TNF-α是单核巨噬系统和淋巴细胞在肺组织病理损害中分泌的主要炎症因子，同时也是人体对抗细菌感染的重要免疫物质[11]。病原微生物入侵肺部后会激发一系列免疫反应来对抗细菌入侵，这是肺炎导致血清相关炎症因子升高的原因之一。一方面，肺部免疫细胞分泌大量IL-6、TNF-α等炎症因子介导细菌的清除；另一方面，肺部的免疫细胞通过释放IL-10来抗衡过强的免疫反应，维持免疫稳态。药理研究证明，升降散各种成分通过抑制脂质过氧化反应和炎性反应对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、病毒等有一定抑制作用[12-13]。升降散通过抑制固有免疫和适应性免疫降低患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子和内毒素水平，保护肺部不受免疫病理损害[14]。本研究发现，重症肺炎患者在常规西药治疗的基础上加用升降散汤药能明显降低患者血清CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平。因为IL-10是抗炎因子，所以治疗后治疗组患者血清IL-10水平高于对照组。同时，本研究根据对风温肺热病的相关中医证候进行积分统计，并以分数越高表明临床症状越严重，对照组和治疗组患者治疗前中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)，而升降散汤药辅助治疗后，治疗组中医证候积分明显下降。说明升降散汤药能有效抑制重症肺炎患者的血清炎症因子，减轻炎性反应，并提高抗炎因子的释放，改善痰热壅肺型重症肺炎患者相关的临床症状，提升治疗效率，最终改变治疗结局。同时，由于升降散不良反应少，有一定的应用前景。中医直肠给药因其不良反应少且能避免肝脏首过效应所以被广泛应用。临床研究显示，肠道具备一定的吸收和分泌功能，直肠给药通过直肠静脉吸收直接进入血液循环，还可加强肠道蠕动，减少内毒素的吸收[15]。肠道的辅助性T细胞可以分泌转化生长因子-β(TGF-β)，TGF-β可下调Th1、Th2功能，Th1下调可减少IL-2分泌,Th2下调可减少IL-6、IL-8分泌。动物试验结果显示，升降散通过调节T淋巴细胞亚群(Th和Tregs细胞)的失衡来降低血清中IL-6、TNF-α、IL-2、IL-8等炎症因子水平，阻止过强炎症发生[16]。本研究结果显示，治疗组患者血清IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平较对照组降低，可能机制在于调节肠道免疫细胞产生炎症因子和促进T淋巴细胞亚群的失衡来控制炎性反应。另一方面，药物通过直肠静脉直接吸收入血，降低炎症介质水平，同时降低炎性反应，所以治疗组血清炎症因子水平相对于对照组明显降低。

综上所述，升降散汤药直肠给药治疗痰热壅肺型重症肺炎，可降低患者血清CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平，同时升高抗炎因子IL-10水平，减轻炎症因子水平，改善临床症状，降低中医证候积分。