方敏，卢进，叶军，刘颖，黄晶

1 泰州市人民医院，江苏泰州225300；2 大连医科大学研究生院

脑血管疾病是全球第二大死因，在中国是第一大死因，也是最主要的长期致残原因［1-3］。脑血管病中，约90%的患者为缺血性卒中，仅约10%的患者为出血性卒中［4］。目前广泛使用的TOAST 分型中，根据病因将脑梗死分为5型：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型。不同亚型在急性期的管理及个体化的二级预防等方面均存在差异。因此对于脑梗死患者，早期确定分型极为重要。在所有急性缺血性卒中中，有13%～26%与非瓣膜性房颤（NVAF）有关，而NVAF 是全球最常见的心脏节律异常类型［5］。心房颤动（AF）是心源性脑栓塞（CES）的主要原因［6］。AF 引起的脑梗死具有更高的致死率和复发率［7］。然而NVAF 常常呈阵发性，不易识别，给早期精确治疗及正确的二级预防带来了许多难度。在AF 患者中，往往存在心房扩大，可引起脑利钠肽（BNP）的升高。D-二聚体是纤溶酶降解交联纤维蛋白的产物，在健康个体中的含量可忽略不计，在体内有血栓形成时D-二聚体显著升高，而心腔内的附壁血栓往往含有丰富的纤维蛋白。因此，理论上，当发生来自心源性尤其是AF 引起的脑栓塞时，BNP 及D-二聚体水平可显著升高。目前，研究者均倾向聚焦于某种特定血液检测指标与脑梗死各亚型之间的关系。本研究中，我们探讨了血清BNP、D-二聚体对NVAF 脑栓塞型急性脑梗死的诊断效能，为NVAF 脑栓塞型急性脑梗死的早期诊断提供一种新的方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019 年9 月—2020 年5 月于泰州市人民医院首次发生急性脑梗死患者286例，均经1.5T 或3.0T 头颅核磁共振弥散加权成像（DWI）证实为急性脑梗死，并根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》确定脑梗死的类型［8］。其中男161 例、女125 例，平均年龄69.2 岁，年龄>18 岁，其中NVAF 脑栓塞120 例（41.9%）、动脉粥样硬化74 例（25.9%）、小动脉闭塞81 例（28.3%）、不明原因11 例（3.9%）。排除标准：①BNP 和D-二聚体检测前行溶栓治疗；②合并扩张性心肌病，肥厚性心肌病，植入心脏起搏器等；③存在已知会独立影响D-二聚体的因素，例如近期存在感染性疾病、恶性肿瘤、急性静脉血栓栓塞、胶原蛋白病或者近期有外科手术、外伤或急性心肌梗死病史，或者10 d 内有服用抗凝药史；④住院期间内死亡的患者；⑤临床资料收集不全的患者。依据所收集信息，由于其他原因型患者数量极少，未纳入本研究中。研究对象均根据相关指南接受标准化治疗。本研究通过我院伦理委员会审查，并获得患者或其近亲属同意并签署知情同意书。

1.2 血清BNP 及D-二聚体的检测 所有入院确诊为急性脑梗死的患者，立即采取静脉血以4 000 r/min速度离心10 min，分离血清，采用化学发光免疫分析法测定BNP，采用乳胶免疫比浊法检测D-二聚体，均严格按照仪器及试剂说明进行。

1.3 神经功能缺损情况评估 入院时患者的神经功能缺损情况由一位神经专科主治医师按照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评定。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。所有计量数据以中位数（四分位间距，IQR）表示，比较采用Kruskal-Wallis 检验；对分析有差异的临床数据，采用Bonferrnoi 检验进行多重比较。计数资料以频数和百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher"s精确检验。 利用二元Logistic 回归单因素及多因素分析BNP和D-二聚体诊断NVAF脑栓塞型急性脑梗死的准确性，进一步利用ROC 分析BNP、D-二聚体对NVAF 脑栓塞型急性脑梗死的诊断效能，利用约登指数计算相关指标的cut-off 值，进而计算阳性预测值、阴性预测值评估诊断的准确性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同急性脑梗死亚型患者基线资料比较NVAF 脑栓塞、动脉粥样硬化、小动脉闭塞、不明原因急性脑梗死患者年龄分别为74.2（70～82）、68.4（59.3～78.5）、63.9（54.5～72.5）、59.8（52～74）岁，男性分别为52（51%）、44（59.5%）、55（67.9%）、10 例（90.9%），吸 烟 分 别 为21（20.6%）、21（28.4%）、36（44.4%）、4 例（36.4%），饮酒分别为14（13.7%）、13（17.6%）、23（28.4%）、2例（18.2%），高血压病分别为58（56.9%）、54（73%）、66（81.5%）、4例（36.4%），糖尿病分别为10（9.8%）、13（17.6%）、23（28.4%）、0 例。NVAF 脑栓塞、动脉粥样硬化、小动脉闭塞、不明原因急性脑梗死患者NIHSS 评分分别为7.88（4～12）、6.82（4～9）、2.98（2～4）、5.36（2～10）分，甘油三酯分别为1.06（0.71～1.27）、1.42（0.85～1.58）、1.71（1.03～2.13）、1.10（0.55～1.41）mmol/L，胆固醇分别为4.08（3.44～4.64）、4.30（3.73～4.92）、4.51（3.87～5.29）、3.64（2.32～4.70）mmol/L，低密度脂蛋白分别为2.46（1.98～2.87）、2.66（2.28～3.00）、2.80（2.43～3.37）、2.22（1.28～2.97）mmol/L，高密度脂蛋白分别为1.22（1.01～1.40）、1.17（1.00～1.29）、1.12（0.91～1.32）、1.05（0.81～1.28）mmol/L，肌 酐 分 别 为70.25（56.33～81.90）、66.8（56.20～74.90）、64.9（56.30～74.00）、62.8（51.90～79.00）μmol/L，尿酸分 别 为367.8（307.8～424.3）、339.5（292.5～390.2）、342.9（273.0～396.0）、368.8（289.0～430.0）μmol/L，D-二聚体分别为1 129.9（737.5～1 440.0）、596.4（247.5～710.0）、357.6（160.0～485.0）、428.2（160.0～570.0）μg/L，INR 分 别 为4.28（3.84～4.69）、4.49（3.98～4.88）、4.54（4.19～4.95）、4.63（4.32～4.99），红 细 胞 分 别7.39（5.98～8.88）、7.46（5.52～8.87）、8.41（5.67～7.53）、7.37（4.90～10.06）个/L，白 细 胞分别为171.4（132.0～206.5）、191.9（151.5～217.0）、186.8（146.0～219.5）、186.4（127.0～215.0）个/L，BNP分别为155.3（106.6～195.2）、60（24.4～92.3）、36.9（14.1～38.6）、72.9（17.3～154.2）pg/mL；四种急性脑梗死亚型患者在年龄、吸烟、高血压患病率、糖尿病患病率、入院NIHSS评分、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、D-二聚体、红细胞计数、BNP之间差异均有统计学意义（P 均<0.05）。小动脉闭塞型急性脑梗死患者的吸烟、高血压、糖尿病比例明显高于NVAF 脑栓塞型急性脑梗死（P 均<0.05），而其余各亚型之间对比，P均>0.05；NVAF脑栓塞型急性脑梗死患者的年龄、D-二聚体和BNP 值明显高于其他三型（P均<0.05）。

2.2 血清BNP 和D-二聚体检测对NVAF 脑栓塞型急性脑梗死诊断的准确度 将急性脑梗死患者分为NVAF 脑栓塞组（120 例）和其他组（166 例），单因素分析发现，D-二聚体［比值比（OR）1.003，95%可信区间（95% CI）1.002～1.004，P<0.001］和BNP（OR 1.024，95%CI 1.018～1.029，P<0.001）是NVAF 脑栓塞型急性脑梗死的危险因素。多因素分析发现，D-二 聚 体（OR 1.002，95%CI 1.002～1.003，P<0.001）和BNP（OR 1.018，95%CI 1.012～1.024，P<0.001）仍是其危险因素。

ROC（见图1）显示，血清BNP和D-二聚体的cutoff 值为105.9 pg/mL、595 μg/L 时，对诊断NVAF 脑栓塞型急性脑梗死有较高的准确度（AUC 0.899，95%CI 0.863～0.935，P<0.001；AUC 0.887，95%CI 0.846～0.927，P<0.001）。与血清BNP 和D-二聚体单独检测比较，血清D-二聚体和BNP 联合检测诊断NVAF脑栓塞准确度更高（AUC 0.922，95%CI 0.89～0.954，P <0.001），敏 感 性 为100%、特 异 性 为86.6%、阳性预测值为80.6%、阴性预测值为100%、准确性为91.4%。

图1 血清BNP、D-二聚体及其两者联合检测诊断NVAF脑栓塞型急性脑梗死的ROC

3 讨论

早期识别脑梗死的病因对诊断及其治疗尤为重要，寻找一种能早期识别脑梗死病因的便捷准确的标志物显得十分重要。有研究者尝试使用高敏C反应蛋白（CRP）等标记物来区分脑梗死亚型，但是这些指标的诊断准确性较低［8-9］。脑利钠肽（BNP）水平被证实在心源性栓塞中与严重程度和病死率有关，并且在心源性栓塞中明显高于其他亚型［10］。BNP也被认为是诊断心源性脑栓塞的有用生物标志物，同时可以用于排除潜在的心源性脑栓塞的可能性［11］。各缺血性卒中亚型之间的凝血和纤溶标记物水平存在差异［12］。D-二聚体是最常用的凝血指标，其水平与心源性脑栓塞有关［13］。本研究旨在探讨血清BNP及D-二聚体在脑梗死患者中识别NAVF脑栓塞的效能，分析发现，不同脑梗死亚型患者之间血清BNP和D-二聚体水平存在差异，NAVF 脑栓塞型患者中血清BNP 和D-二聚体水平明显升高。因此，我们推测可以通过发病早期检测BNP 和D-二聚体，快速识别NAVF 脑栓塞型急性脑梗死，从而早期可以更精确地进行治疗和管理。

目前，已知BNP 的作用包括利尿、抑制中枢神经系统进而影响水的摄入，抑制肾素—血管紧张素醛固酮系统和交感神经的激活，松弛血管平滑肌，舒张血管，增加内皮通透性，抑制脂肪分解以及心血管的重构等［14］。研究显示，合并AF的急性脑梗死患者的BNP 水平高与房室扩张，血液流速低及心内附壁血栓有关［15］，这可能是导致NAVF 脑栓塞型急性脑梗死患者BNP 升高的原因。当然，并不是合并AF的患者发生脑梗死时一定都是脑栓塞，SAKAMOTO等［16］研究发现，BNP<130 pg/mL 时，即使合并AF，更可能为动脉粥样硬化型或小血管闭塞型急性脑梗死。进一步研究发现，当发病24 h 内测定的BNP 高于105.9 pg/mL 时，急性脑梗死患者为NAVF 脑栓塞的可能性大，敏感性为78.4%，特异性为86.1%、阳性预测值为77.7%、阴性预测值为86.7%、准确性为83.2%。提示血清BNP 检测对于NAVF 脑栓塞型急性脑梗死有较好的诊断效能。

在发病早期，心源性栓塞型卒中患者的D-二聚体水平显著高于其他亚型［18］。发生AF时，血流速度不稳定，心腔内（尤其是心房内）易形成富含纤维蛋白的血凝块［19］，继发纤溶系统激活，而引起作为交联纤维蛋白降解产物的D-二聚体显著升高。ISENEG‑GER 等［20］发现，发病6 h 内，急性脑梗死患者的D-二聚体低于300 μg/L 时，敏感性为100%，特异性为52%，可排除心源性栓塞。脑缺血发生时，体内凝血和纤溶系统被激活，凝血系统的活性增强是血栓形成和血管闭塞的机制［17］。本研究结果显示，患者发病24 h 内D-二聚体高于595 μg/L 时，脑梗死病因为NAVF 脑栓塞的敏感性为95.1%、特异性为72.9%、阳性预测值为68.3%、阴性预测值为96%、准确性为81.3%。提示血清D-二聚体检测对于NAVF 脑栓塞型急性脑梗死也有较好的诊断效能。

MONTANER 等［21］研究发现，BNP>76 pg/mL 和D-二聚体>0.96 g/mL 可预测NAVF 脑栓塞，敏感性分别为72%和56%，特异性分别为69%和64%，但未进一步利用两者进行联合预测。在本研究中，当BNP 高于105.9 pg/mL 并且D-二聚体高于595 μg/L时，两者联合检测诊断NAVF 脑栓塞型急性脑梗死的敏感性为100%、特异性为86.6%、阳性预测值为80.6%、阴性预测值为100%，准确性为91.4%；进一步ROC 分析发现，两者联合检测诊NAVF 脑栓塞型急性脑梗死的效能（AUC=0.922）较单一指标更高。

综上所述，血清BNP 和D-二聚体诊断NVAF 脑栓塞型急性脑梗死时具有一定的准确度，二者联合运用时可进一步提高诊断效能。本研究为单中心研究，样本量较小，尽管患者采血都在发病24 h 内，但获得的血样仍有时间差异，考虑到BNP 及D-二聚体的半衰期，仍对结果有一定影响。同时，本研究中并未分析心房或心室内径，无法验证其对本研究结果的影响，有待后续研究中进一步完善。