丁明雪，邬月娇，梅 宇，孟艳秋

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

齐墩果酸(oleanolic acid，OA)是一种五环三萜类化合物，主要以游离或组合糖苷的形式存在于各种植物中，包括青叶胆、孕牛漆、灌木胆等植物[1-2]，齐墩果酸衍生物具有多种药理活性，包括保肝抗炎、降血糖、抗病毒、抗肿瘤等[3-7].近年来，孟艳秋课题研究小组开展了齐墩果酸、积雪草酸、熊果酸等五环三萜类化合物的结构修饰及体外抗肿瘤活性评价，并且通过计算机辅助药物设计，在对化合物与蛋白靶点结合的模拟和分析方面取得了一定的进展[8-14].

靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体VEGFR的药物会降低血管内皮生长因子的表达，消耗肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子，从而抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长.研究表明，OA可以抑制肿瘤细胞中VEGFR的表达，是其抗肿瘤作用的关键靶点[15].阿昔替尼(Axitinib)是由辉瑞公司开发的靶向VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期肾细胞癌症患者[16-19].笔者利用计算机辅助药物设计研究了阿昔替尼与VEGFR目标蛋白(PDB编号：5ew3)之间的相互作用，由结果可知阿昔替尼结构中的胺基片段与VEGFR蛋白的氨基酸残基TYR1136形成氢键，并与目标蛋白形成强大的结合力，且胺基是抗肿瘤作用的重要药效团.笔者将孟艳秋研究小组提出的五环三萜化合物的结构修饰与参与临床研究的抗肿瘤化合物相结合，在齐墩果酸A环形成含氮杂环并将芳香胺活性基团引入到C-28 位，设计合成了5个衍生……