曹梅玲 刘宝义

山东大学齐鲁医院(青岛)呼吸内科266035

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)是外周T细胞淋巴瘤罕见类型，仅占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)总数的1%～2%。B症状(发热、不明原因的体质量减轻、伴或不伴夜间盗汗)仍是该病患者的主要就诊原因，肝脾肿大、皮疹多见，多浆膜腔积液及肺受累少见。本研究报告患者以双侧胸腔积液、双肺多发渗出影为主要临床表现，胸腔积液细胞学、CT引导下经皮肺穿刺活检未明确诊断，经淋巴结活检诊断为AITL，并进行文献复习，以提高对以胸腔积液、肺部渗出为主要表现的AILT的认识及诊断水平，对AITL引起多浆膜腔积液、双肺渗出的机制进行探讨。

1 临床资料

患者男，76岁，因胸闷、憋气1个月，加重7 d入院。患者1个月前出现胸闷、憋气，活动时症状明显，未予重视，自服头孢等药物治疗症状无明显缓解，近7d症状逐渐加重，并出现双下肢凹陷性水肿。胸部CT示双肺散在斑片样、结节样密度增高影，边界不清，双侧胸腔积液、心包积液。既往史：2019年1月25日患者因发热、皮疹，曾就诊于我院风湿科，诊断为EB病毒感染、药疹，给予抗病毒、抗过敏药物治疗症状减轻。患者此次入院主要考虑：(1)双肺转移瘤，(2)肉芽肿性疾病，(3)肺部感染。入院后静脉血结果提示白细胞计数、C-反应蛋白、降钙素原升高，G/GM试验、T-SPOT、新型隐球菌荚膜抗原、风湿系列均未见异常。考虑患者感染性疾病不能除外，给予莫西沙星、美罗培南抗感染治疗，同时胸腔穿刺抽液、胸腔积液细胞学、颈部淋巴结超声、CT引导下经皮肺穿刺活检、电子胃镜等检查均未提示恶性肿瘤。复查胸部CT双肺结节较前增大，抗感染治疗无效，建议患者完善PET-CT检查，患者暂拒绝。2019年5月29日给予泼尼松40 mg口服治疗出院，出院后每周减5 mg。2019年6月20日给予糖皮质激素治疗，复查胸部CT示双肺渗出影、胸腔积液均较前吸收，但出现颈部淋巴结进行性增大。2019年7月于外院行颈部淋巴结活检、PET-CT等检查明确诊断。患者诊断后曾于外院接受5个周期的CHOPE方案化疗，末次化疗时间为2019年11月份，此后反复出现肺部感染。2020年3月因发热、全血细胞减少收入我院血液科，症状好转后出院，此后该患者失访。通过检索万方数据库和Pub Med等中英文数据库，纳入2008年1月至2019年12月有关AITL、以“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤”“angioimmunoblastic T-cell lymphoma”“胸 腔 积 液”“淋 巴瘤”“多浆膜腔积液”“effusion”为关键词进行文献检索。

2 结果

2.1 患者辅助检查结果 患者2019年1月及5月血液学检查结果见表1，2019年5月双侧胸腔积液常规、生化检查结果见表2。多次胸腔积液细胞学查见少量淋巴细胞及中性粒细胞。2019年5月22日CT引导下经皮肺穿刺活检病理(右肺上叶穿刺活检)少量肺组织轻度实变，未见恶征。电子胃镜(胃窦)慢性非萎缩性胃炎，炎性浸润(++)，不伴活动，局灶黏膜糜烂、修复，HP染色(-)。2019年7月3日颈部淋巴结超声：双侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区探及多发肿大淋巴结，边界尚清，形态饱满，皮髓质结构尚清晰，皮质增厚，回声不均，CDFI：内见丰富血流信号。右侧大者位于Ⅱ～Ⅲ区，大小3.2 cm×1.8 cm、2.7 cm×1.3 cm，左侧大者位于Ⅱ区，大小3.7 cm×2.1 cm、2.6 cm×1.9 cm。2019年7月11日淋巴结穿刺活检：免疫组织化学结果CK(-)，Vimentin(+)，S-100(-)，CD20部分(+)，CD3T细胞(+)，CD7T细胞(+)，CD21示滤泡树突网(+)，ALK(5A4)(-)，CD30散 在(+)，EMA(-)，Ki-67(60%)，原 位 杂 交EREB(-)。结合免疫组织化学及原位杂交结果，考虑恶性淋巴瘤，倾向为AILT。

2.2 胸部CT 患者胸部CT提示双肺多发结节，双肺散在炎症，心包积液，双侧胸腔积液。腹部、盆腔增强CT提示肝周、脾周少量积液，胃窦壁增厚，肝钙化灶及小囊肿，脾大，腹膜后及肠系膜淋巴结略大。患者的胸部CT变化见图1，给予糖皮质激素治疗后双肺结节较前缩小，胸腔积液减少。

2.3 全身PET-CT 2020年7月24日该患者行PET-CT示双侧锁骨上窝、腋窝、腹腔内、双侧髂血管走行区、双侧腹股沟多发大小不等淋巴结，以双侧颈部显著代谢增高，SUVmax=12.4；脾大，弥漫性代谢增高，SUVmax≈5.4；右肺上叶尖段、右肺中叶胸膜下磨玻璃密度，未见异常代谢，双肺多发磨玻璃密度斑片、结节及实性小结节，未见异常代谢。

2.4 文献复习结果 中文文献多以个案报道为主，其中张雪皎等[1]对36例患者的一项回顾性研究中，3例患者出现肺受累，16例患者出现胸腔积液/心包积液/腹水。同时统计对肺受累、多浆膜腔积液进行描述的英文文献(个案除外)[2-7]。见表3。

表1 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者各项血液学检查结果

表2 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者双侧胸腔积液常规、生化结果

3 讨论

AITL发病率较低，是成熟的外周T细胞淋巴瘤的一种少见类型。与其他类型的外周T细胞淋巴瘤相反，AITL在欧洲的发病率(28.75%)高于亚洲(17.9%)[8]。临床表现主要为发热、体质量减轻和/或夜间盗汗，淋巴结肿大，骨髓也是最常受累的器官，其次是肝脾肿大、皮疹，其他的结外器官受累似乎并不常见。但AITL可以引起免疫系统激活，导致自身免疫检测异常(如类风湿因子、抗平滑肌抗体阳性)，也可出现循环免疫复合物、冷凝素升高，引起多系统受累，使临床表现不典型且具有迷惑性，导致AITL的诊断延迟或误诊。AITL可能是个案报告与发病率之比最高的一种疾病，以“Angioimmunoblastic T-cell lymphoma”为关键词在Pub Med上进行检索，近10年个案报道181篇，可表现为高钙血症、药物热、自身免疫性疾病、乳糜胸腹水、嗜酸性胸腔积液等[9-11]。

图1 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者胸部CT变化情况 A：2020年5月14日患者入院时胸部CT，可见右肺上叶结节影，双侧胸腔积液；B：2020年5月14日右肺中叶、下叶结节，双侧胸腔积液；C：2020年5月18日给予抗感染治疗，左侧胸腔穿刺引流后复查胸部CT右肺上叶结节较前增大，右侧胸腔积液较前增多；D：2020年5月18日复查胸部CT右肺结节较前增大，右侧胸腔积液增多；E：2020年6月20日给予糖皮质激素治疗1个月后复查，右肺上叶结节较前明显吸收，密度变淡，胸腔积液减少；F：2020年6月20日糖皮质激素治疗1月后右肺结节渗出影明显吸收，双侧胸腔积液减少

表3 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤肺、多浆膜积液发病情况统计

目前研究约有26%～42%的AITL可表现为胸腔积液、腹水或心包积液。2018年中山大学肿瘤医院一项关于AITL的回顾性分析，110例患者中3例(2.7%)肺受累，出现胸腔积液、腹水或心包积液的患者16例(14.5%)，同时胸腔积液也会影响AITL患者的预后[2]。Mourad等[7]报道的157例的AITL临床表现，肺受累比例为10%(15/153)，出现胸腔积液、腹水或心包积液患者比例为26%(16/62)。淋巴瘤引起胸腔积液原因有直接侵犯胸膜或肺组织、感染或放射损伤、静脉回流受阻和淋巴管回流障碍、胸导管阻塞等。有学者发现AITL患者胸腔积液、腹水、心包积液的发生可能是因为血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，VEGF可引起血管通透性增加，并且VEGF的变化趋势与胸腔积液的变化相似[12-13]。AITL患者病理结果也提示VEGF-A在内皮细胞和淋巴细胞中均存在过表达，VEGF-A基因表达水平升高与结外受累及生存时间缩短相关[14]。因此对于诊断不明确的多浆膜腔积液患者，伴有VEGF升高，需进一步鉴别AITL。

细胞学作为积液诊断最常用、最基本的诊断方法存在局限性。对于低级别淋巴瘤、以少量非典型细胞为表现白血病患者，仅从形态学无法区分反应性淋巴增多症和淋巴瘤。流式细胞术在识别伴有异常免疫表型的淋巴细胞方面具有高的特异度、敏感度，成为病理学诊断的重要补充[15]。Cesana等[16]的回顾性分析表明流式细胞术在淋巴瘤引起的浆膜腔积液中的敏感度明显高于细胞形态学检查。但Savvidou等[15]通过对55例患者血液系统肿瘤引起的浆膜腔积液结果进行回顾性分析，细胞学和免疫组织化学相结合的诊断方法准确率高于流式细胞术。对于胸腔积液细胞学不能明确诊断的患者，内科胸腔镜是一种经济、安全的诊断方法。目前有研究表明内科胸腔镜对淋巴瘤引起的胸腔积液诊断有很高的敏感度(95%)，国内报道胸腔镜对恶性胸腔积液的确诊率约为88.9%，对未知病因胸腔积液诊断的有效率为92.6%[17]。本例患者符合内科胸腔镜的适应症，但遗憾的是患者拒绝行胸腔镜检查。

非霍奇金淋巴瘤引起肺实质受累，多表现为：(1)沿支气管血管束分布或淋巴管炎，常见于霍奇金淋巴瘤直接侵入淋巴结或经支气管肺淋巴管。(2)结节状，为单发或多发结节，可以为圆形、卵圆形或不规则。多见于非霍奇金淋巴瘤，可位于胸膜下、肺实质或肺门周围，胸膜下病灶可呈片状或团块状，可发生空洞。(3)肺炎型，节段性或累及肺叶，单侧或双侧，放射学上与细菌性肺炎很难区分。(4)粟粒型，常见于血型播散的非霍奇金淋巴瘤[18]。Ishii等[5]总结了5例AITL患者的胸部CT，其中均表现出了纵隔、肺门淋巴结肿大、双侧胸腔积液，4/5患者出现小叶间隔增厚，3/5患者表现为支气管血管束增厚、肝脾肿大，其中只有2例表现为磨玻璃阴影。淋巴瘤诊治指南中PET-CT被推荐用于外周T细胞淋巴瘤的分期[19]。目前研究表明PET-CT对于AITL分期有更高的诊断率，淋巴结浸润时最大SUV值5.4～25.1，平均值为9.7；结外器官受累最大SUV值1.5～12.5，平均值为5.5[20]。PET-CT具有独特的诊断优势，许多浸润的淋巴结在CT上虽大小在正常范围以内，但FDG有很高的摄取提示恶性。然而PET-CT对骨髓浸润诊断的敏感度低，骨髓活检仍有不可动摇的地位。另一项124例外周T细胞淋巴瘤患者的PET-CT结果分析中，大约有13%外周T细胞淋巴瘤患者出现肺受累，并且提示该部分患者存在更短的无进展生存期(HR=2.58)[21]。淋巴瘤可引起肺实质受累，气管镜、CT引导下经皮肺穿刺活检均为常用检查手段。临床研究证实对原发性肺淋巴瘤，CT引导下经皮肺穿刺活检成功率为84%(21/25)[22]，而支气管镜检查阳性率明显偏低，约为30%。此例患者并无纵隔淋巴结肿大、气管受累表现，我们选择了CT引导下经皮肺穿刺活检，穿刺后病理未见恶性肿瘤细胞。

对于此例患者抽取双侧胸腔积液，双侧胸腔积液李凡它试验均为阳性，胸腔积液ADA 12～13.2 U/L，LDH 98～259 U/L，CEA 1.48～1.72 mg/L。反复行胸腔积液细胞学查见少量淋巴细胞及中性粒细胞。且该患者无肺部感染症状，G、GM试验、T-SPOT结果均为阴性，排除感染因素。后行全身PET-CT检查双肺结节、胸膜发现无代谢摄取增高，均不支持肿瘤侵犯。文献复习既往的病例，AITL患者肺部病变、症状在初始的糖皮质激素治疗中均有改善[5，23-24]。AITL淋巴瘤细胞可直接或间接产生细胞因子(如IL-3、IL-5、IL-6、粒/巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子α)，引起全身炎症反应。此例患者在最初的类固醇治疗后，胸部病变可以得到较快的改善，因此考虑可能是因为炎症因子浸润引起的肺部病变[5]。但AITL引起肺部受累的病理生理机制仍需进一步探究。

AITL作为一种少见的外周T细胞淋巴瘤的亚型，由于症状不典型，历史上的曾用名包括伴有蛋白异常血症的血管免疫细胞性淋巴结病、免疫细胞性淋巴结病和X淋巴肉芽肿病[25]。上述这些历史性描述性命名表明，以往认为AITL是良性的B细胞免疫激活疾病。直到20世纪80年代，在T细胞和B细胞克隆方面的进展揭示了该病恶性T细胞肿瘤的本质。有研究表明EB病毒感染与疾病发生有关[26]。正是因为该病少见，且临床表现的多样性，导致该病的诊断往往延迟。该患者仅以双侧胸腔积液、双肺结节及渗出影为临床表现，无纵隔淋巴结肿大，且有发热、皮疹、EB病毒感染病史，具有一定的迷惑性，最终经过颈部淋巴结穿刺明确诊断。对于多系统受累诊断不明确的患者，临床医师仍然需要提高警惕，建议尽早完善淋巴结活检。对于胸腔积液患者细胞学诊断不明确，可加做流式细胞术协助诊断，胸腔镜对性质不明的胸腔积液患者具有重要的诊断意义。同时，对于诊断不明确的患者，密切随访尤其重要，可及时发现问题，尽早诊断。

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