罗 川，马建江，缪震元，吴岳林 （. 安徽华润金蟾药业股份有限公司，安徽 淮北 5000；. 上海应用技术大学化学与环境工程学院，上海 048；. 海军军医大学药学院，上海 004）

活性天然产物是药物研发重要的先导化合物来源之一，基于天然产物已成功开发出很多临床治疗药物。从我国传统中药中分离有效活性成分，已成为国内外发现先导化合物的一个有效途径。蟾蜍是我国特有中药材，具有解毒、消肿、止痛、强心利尿、抗癌等作用[1-3]。现代研究发现中药蟾蜍含有多种抗肿瘤活性成分，其中，主要化学成分之一的沙蟾毒精（图1）具有优秀的体内外抗肿瘤活性，但其心脏毒性使得沙蟾毒精治疗窗窄，无法作为抗肿瘤药物进行后续开发[4-7]。早期研究表明，沙蟾毒精的3 位羟基对活性和毒性有较大影响[8]。Deng等对沙蟾毒精的3 位进行了修饰，设计了一类成纤维细胞活化蛋白-α 靶向沙蟾毒精前药衍生物，不仅在体内外显示出优异的抗肿瘤活性，而且降低了心脏毒性[9]。果德安等也对沙蟾毒精的3 位羟基进行了结构修饰，设计得到一类3-氮取代氨基甲酸酯类衍生物，对A549、HCT116、Calu-6、PANC-1、SW620和NSCLC 等6 种细胞株均显示出优秀的活性，其IC50值在10 nmol/L 以下[10]。因此，笔者设计3 位酯基取代的沙蟾毒精衍生物，进一步探讨沙蟾毒精的构效关系，从中筛选获得高活性的候选化合物。

1 仪器与试剂

核磁共振仪为Bruker 300 或600 型，TMS 为内标，CD3OD、DMSO-d6 或者CDCl3为溶剂。化学位移（δ）和偶合常数（J）分别以×10-6（ppm）和Hz 为单位。在API-3000LC-MS 型质谱仪上完成ESI 质谱。TLC 分析所用硅胶板为GF254（青岛海洋化工有限公司）。……