徐丽程 田霖丽 综述 刘鸣 审校

铁死亡是Brent R.Stockwell 于2012年首次提出的一种新的适应性和程序化细胞死亡形式［1］，参与多种疾病的病理过程，包括退行性疾病、恶性肿瘤、脑卒中和缺血再灌注损伤等［2-3］。现对铁死亡的调节机制及与肿瘤免疫之间的关系进行综述，期望为肿瘤免疫治疗带来新的思路。

1 铁死亡及其代谢关联机制

铁死亡是描述一种铁依赖性的脂质活性氧（re⁃active oxygen species，ROS）过量积聚导致调节性细胞死亡的过程［1］。2003年，Dolma 等［4］发现了一种新的化合物-erastin，对表达Ras基因的肿瘤细胞有选择性的致死作用，但不同于已知的细胞死亡模式，未见细胞核形态改变、DNA断裂和caspase激活，此过程不能被caspase 抑制剂逆转。随后，有研究［5-6］发现这种细胞死亡模式可以被铁络合剂抑制，并发现了另一种可能导致此类细胞死亡模式的化合物-RSL3［5］。2012年，有报道［1］根据在研究erastin 通过Ras 突变杀死肿瘤细胞的机制时的特点，正式将这种细胞死亡模式命名为铁死亡。小分子物质erastin 通过抑制细胞摄入胱氨酸（cystine，Cys），增加细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH）的消耗并使谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）失活，进而引起脂质过氧化积聚，导致细胞发生铁死亡［7］。与凋亡、自噬和坏死等传统细胞死亡方式相比，铁死亡在形态学上表现为细胞核结构完整，不伴有细胞膜肿胀和破裂，同时线粒体缩小、膜密度增加及线粒体嵴减少或消失［1］。有研究［2］表明，细胞对铁死亡的敏感性与多种生物学途径相关，包括氨基酸和谷胱甘肽代谢、铁代谢和脂质代谢等（图1）。

1.1 氨基酸和谷胱甘肽代谢

GSH 作为哺乳动物体内重要的抗氧化剂，由谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸在谷氨酸-半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合成酶的催化下产生。……