张忠员，王恒春，杨自玉，王学昌，赖泳

近年来，随着我国逐步步入老龄化社会，老年人口越来越多，阿尔茨海默病(alzheimer′s disease，AD)等常见的老年性疾病给老年人的健康已经带来重大安全威胁[1]，严重影响患者的工作能力及日常生活能力，同时也给众多家庭和社会带来严重的经济与生活负担。AD是老年人中最常见的痴呆性疾病之一，被认为是死亡的十大原因之一[2]。AD发病率极高，据有关报道，到2050年，AD患者将会达到1 380万[3]。世界范围内约71%的AD患者来源于发展中国家，而在中国痴呆患者已经达到840万，患病率为4.6%[4]，可见AD是一个全球性的健康问题，发病机制尚不完全清楚，无特效治疗药物，不能治愈或预防[5]。尽管全球范围内各大制药公司已经投入重金研发相关新药，但尚未取得明显突破[1]。目前，治疗AD的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、促脑功能恢复药、钙通道阻滞药，应用最多的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)均属于胆碱酯酶抑制剂，其作用机制为：中枢神经系统中乙酰胆碱的降解被抑制，从而神经细胞突触间隙乙酰胆碱浓度升高，最后改善痴呆患者的记忆和智能状态，疗效较显著。但有关多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD的疗效与安全性比较的研究较少。本研究比较多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD的疗效与安全性，为AD患者临床选择治疗药物提供综合证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 检索策略：检索在维普网、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、PubMed、OVID、Cochrane Library中有关多奈哌齐与卡巴拉汀随机对照治疗AD的临床研究文献。检索词包括:阿尔茨海默病、老年痴呆、多奈哌齐、胆碱酯酶抑制剂、安理申、卡巴拉汀、利凡斯的明、随机对照研究等。英文检索词为：Alzheimer′s disease,Aricept,donepezil,cholinesterase inhibitors,rivastigmine，randomized controlled trials.

1.1.2 纳入标准：(1)研究设计类型：随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：符合美国《精神疾病诊断和统计手册》(DSM-IV) 第4版关于AD的诊断标准。(3)干预措施:多奈哌齐组使用多奈哌齐10 mg/d口服治疗，卡巴拉汀组使用卡巴拉汀口服治疗，观察周期12～48周。(4)各组入选者性别、年龄、简易精神状态量表(MMSE)评分基线水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。(5)结局指标：①疗效监测指标：比较治疗前后2组MMSE、AD评定量表—认知量表(ADAS-cog)评分。②安全性方面：不良反应发生率。

1.1.3 排除标准：(1)不符合AD诊断标准的其他类型的痴呆。(2)生物实验、临床前试验、动物实验。(3)观察时间<12周。(4)多奈哌齐的剂量不符合常规用量。(5)联合用药。(6)文献数据完整性不足。(7)重复发表文献。(8)社论、会议摘要、描述性综述及使用不充足的方法学报道的文献。

1.2 纳入文献的数据提取及质量评价

1.2.1 纳入文献的数据提取：提取数据包括第一作者、发表时间、药物名称、日给药剂量、受试者例数、性别、平均年龄、观察时间、基线MMSE评分、结局指标等资料，然后进行反复核对。

1.2.2 纳入文献的质量评价：纳入研究的方法学质量评价采用改良Jadad量表，包含随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访等，Jadad评分4～7分视为高质量研究，1～3分视为低质量研究。

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据分析，各项研究间采用异质性分析。对连续性变量采用均数差(MD)及其95%CI表示，对二分类变量采用比值比(OR)及其95%CI表示，采用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图分析(funnel plot analysis)结果是否存在发表偏倚。纳入研究少于10篇时，不进行漏斗图分析。

1.3.1 异质性评估：以OR及其95%CI为效应指标分析多奈哌齐治疗AD的疗效和安全性，通过P值或I2检验研究间是否存在统计学异质性，I2≤50%，P>0.1为无统计学异质性存在，采用固定效应模型分析；I2>50%，P≤0.1为有统计学异质性存在，采用随机效应模型分析。

1.3.2 敏感性分析：敏感性分析是在排除权重最大及最小的研究结果后，重新进行Meta分析，并将其结果与原结果进行比较，探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果可靠性。若敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果较为稳健；若敏感性分析得到不同的结果，则明确争议来源，说明结果不稳健，慎重下结论。

1.3.3 发表偏倚的评估：用漏斗图(funnel plot)分析是否存在潜在的发表偏倚，漏斗图左右基本对称，则认为资料无明显的发表偏倚，若左右不对称则认为资料存在偏倚，且不对称越明显，偏倚程度越大。当纳入研究少于10篇时，不进行漏斗图分析。

2 结 果

2.1 文献基本情况 初检共获得文献213篇，通过剔重后得到120篇，通过阅读标题和摘要排除70篇，获得50篇，进一步根据纳入与排除标准排除38篇，共纳入12篇文献[6-17]。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的文献有3篇属于高质量研究，有9篇属于低质量研究。见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 以MMSE评分为结局指标评估：11篇文献[6-14,16-17]以MMSE评分为结局指标评估，各研究间有统计学异质性(P=0.010，I2=57%)，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，卡巴拉汀组MMSE评分高于多奈哌齐组[MD=-0.97，95%CI(-1.34，-0.24)，Z=2.82，P=0.005]。见图2。漏斗图基本对称，见图3。敏感性分析：排出权重最大的张雪红[12]和权重最小的王荣业[9]的研究文献，森林图和漏斗图变化较小，结果较稳健。

图2 多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD患者MMSE评分比较的森林图

图3 多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD患者MMSE评分比较的漏斗图

2.3.2 以ADAS-cog评分为结局指标评估：4篇文献[8,11,13-14]以ADAS-cog评分为结局指标评估，各研究间无统计学异质性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，卡巴拉汀组ADAS-cog评分低于多奈哌齐组[MD=0.89，95%CI(0.12，1.67)，Z=2.26，P=0.02]。见图4。纳入文献少于10篇，不进行漏斗图分析。敏感性分析：排出权重最大的Aguglia等[14]和权重最小的Thomas等[13]，森林图变化较小，结果较稳健。

图4 多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD患者ADAS-cog评分比较的森林图

2.3.3 以不良反应发生率为结局指标评估：11篇文献[6-11,13-17]以不良反应发生率为结局指标评估，各研究间有统计学异质性(P=0.0007，I2=67%)，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，多奈哌齐不良反应发生率低于卡巴拉汀[OR=0.48，95%CI(0.26，0.91)，Z=2.27，P=0.02]。见图5。漏斗图基本对称，见图6。敏感性分析：排出权重最大的Wikinson等[8]和权重最小的王亮等[17]的研究文献，森林图和漏斗图变化较小，结果较稳健。

图5 多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD患者不良反应发生率比较的森林图

图6 多奈哌齐与卡巴拉汀治疗AD患者不良反应发生率比较的漏斗图

3 讨 论

AD是一种临床综合征，主要有两个方面的表现：认知及认知功能退化[18]。临床常使用中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，事实证明这些药物在一定程度上均可改善一些症状，然而缺乏令人信服的证据表明这些药物可有效控制疾病发展。总之，AD的发病机制、有效预防、及时诊断治疗成为全世界多学科的研究要点。AD的研究越来越多，但关于其机制尚无很好的定论，AD的研究还有很长的路要走。

本研究结果显示，卡巴拉汀组MMSE评分高于多奈哌齐组，而ADAS-cog评分低于多奈哌齐组，说明卡巴拉汀治疗AD的临床疗效优于多奈哌齐；多奈哌齐组不良反应发生率低于卡巴拉汀组，说明多奈哌齐安全性优于卡巴拉汀。但两种药物的不良反应均比较轻微，如腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、头昏、肢体无力、疲劳，给予对症治疗后上述症状均消失，不影响继续用药，说明均具有较高的安全性。

通过改良的Jadad评分表显示，纳入的文献有3篇高质量文献(Jadad评分：4～7分)，有9篇低质量文献(Jadad评分：1～3分)。在未来的临床试验中，应在研究设计阶段将随机分配的方法、分配隐藏、盲法、失访与退出等完善，并且在研究过程中严格执行，详细描述相关资料，以提高原始文献的质量，为临床治疗提供更好的依据。

综上所述，卡巴拉汀治疗AD的疗效优于多奈哌齐，多奈哌齐安全性高于卡巴拉汀。但由于本系统评价受纳入样本量的限制及发表偏倚的影响，多奈哌齐与卡巴拉汀的安全性及临床疗效结果尚需进一步开展严格设计的随机双盲对照试验，特别是大样本多中心的双盲RCT来加以验证。