孟倩丽 吕正

2018年度诺贝尔生理学奖授予詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授，以表彰他们在肿瘤免疫治疗方面的贡献[1]。其中詹姆斯·艾利森教授最早在小鼠实验中证明了应用细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)抗体可以促使T细胞攻击肿瘤细胞而控制肿瘤患者病情的进展，并率先提出了免疫检查点的概念；本庶佑教授则首次发现了程序性死亡分子-1(programmed cell death protein-1,PD-1)基因，并致力于PD-1抗体的研发和临床应用。目前免疫治疗药物，特别是针对PD-1 和CTLA-4的免疫治疗药物已成为生物制药和肿瘤治疗领域的研究热点。有关PD-1信号通路和CTLA-4在眼科领域的研究在近10余年中也取得了较大进展。本文主要就PD-1信号通路和CTLA-4在眼生理病理方面的研究进展以及临床应用此类免疫抑制剂后出现的眼部相关不良反应进行汇总、分析和述评。

1 PD-1/PD-Ls和CTLA-4的分子结构和主要功能

人PD-1(CD279)基因位于染色体2q37，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，相对分子质量为55 000，主要表达于B细胞、胸腺细胞、自然杀伤T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞表面，其功能包括抑制活化T细胞的增殖和细胞因子的产生，抑制B细胞的功能，以及参与免疫耐受。与CTLA-4主要对已活化的T细胞产生抑制信号不同，PD-1与其配体结合后，可以抑制CD28介导的T细胞活化、增殖、细胞因子的产生，并可能导致T细胞凋亡[2]。PD-1的配体为B7H1/PD-L1(CD274)和B7DC/PD-L2(CD273)，两者均属于B7 / CD28超家族[3]。人PD-L1基因位于染色体9p24，相对分子质量为33 000。其主要表达于抗原提呈细胞、活化的T细胞、非淋巴组织和某些肿瘤中，主要功能包括结合受体PD-1、抑制T细胞增殖和细胞因子产生。……