陈君逸，刘向一，徐迎胜，樊东升

北京大学第三医院神经内科，北京 100191

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性致死性神经变性病，主要累及上、下运动神经元，患者多于发病3～5年内死于呼吸衰竭，病因尚不明确，缺乏有效治疗方法［1］。因此，ALS病因研究对于发现新的治疗靶点至关重要。现有研究显示遗传因素对ALS发病有重要作用［2］，1993年超氧化物歧化酶1（SOD1）基因被报道与家族性ALS相关［3］，是最早被发现的ALS致病基因，迄今已发现至少120个基因变异与ALS发病相关［2］。近年来随着大规模平行测序技术的发展，如全基因组测序及全外显子组测序，越来越多的ALS致病新基因被发现，包括TBK1、CHCHD10、TUBA4A、MATR3等［4］。但仍有许多ALS相关遗传风险变异未被发现，并且这些极有可能是罕见变异［5］，推测尚有许多未被发现的致病基因罕见变异与ALS相关。

HSPB1基因，位于7q11.23，编码小分子量热休克蛋白家族成员B1（HSPB1），该基因突变可导致常染色体遗传的轴索性神经病，包括腓骨肌萎缩症2F型（CMT 2F）和远端型遗传性运动神经病（dHMN）［6-9］，患者的临床表现可能与ALS类似。基础研究显示HSPB1在SOD1-ALS动物模型中表达上调［10］，且对SOD1致病性突变诱导的细胞死亡具有保护作用［11-12］，在ALS患者脊髓组织中HSPB1表达明显增多［13］，提示HSPB1基因可能与ALS发病相关。但检索Pubmed仅见一项基于意大利ALS队列的研究显示HSPB1可能参与散发性ALS致病过程［14］，国内外未见其他相关临床研究，目前HSPB1基因是否与ALS发病存在关联尚未证实。

本研究通过二代测序技术对166例中国ALS患者进行了基因检测，筛选出HSPB1基因可能的致病性罕见变异，分别比对千人计划（1000 Genome）及中国国内全外显子测序健康对照数据库进行关联性检验，以明确HSPB1基因罕见变异与ALS发病的相关性。……