庞丽然, 贺丞, 魏敬双, 高健

华北制药集团新药研究开发有限责任公司, 抗体药物研制国家重点实验室, 石家庄 050015

治疗性多肽和蛋白质具有结合力高、特异性强、溶解度高、毒性低的特点，大量的蛋白质和多肽疗法进入了医药市场[1]。但是除抗体类药物外，大多数蛋白类药物半衰期较短，必须通过频繁给药或提高剂量才能达到预期的治疗效果，这样不仅给病人带来巨大的痛苦和潜在的风险，也给病人带来了巨大的经济负担。因此，为了延长治疗肽和蛋白质的半衰期，提高其药代动力学/药效学性质，人们在化学改造、基因工程和药物动力学等方面进行了大量的研究，已开发了多种有效的长效策略。

1 决定半衰期的重要因素

多肽和蛋白质通常比小分子更不容易穿过上皮细胞，更易被宿主代谢，所以大多数生物药物都是通过皮下或静脉注射给药的。蛋白质疗法在临床应用中面临的最大挑战之一是其在血清中的快速降解，以及由于酶降解、肾清除、肝代谢和免疫原性而导致的快速消除[2]。除了单克隆抗体具有长达一周的血清半衰期外，大多数蛋白类药物很快就会从体内消失，半衰期短。

蛋白质的去除率依赖于多种因素，比如尺寸、分子量、表面电荷等[3]。蛋白质分子的大小和疏水性使其易于肾脏滤过和肝脏代谢。肾滤过阈值约为50～60 kD，生物制药分子量在60 kD以下的通过肾脏过滤。另一方面，生物体内广泛存在各种蛋白水解酶，负责蛋白质破坏的蛋白酶体具有特异性识别几乎所有外来蛋白质的能力，同时能够避免对细胞成分的任何不必要的破坏；……