蔡宝松,张 雁,赵晨阳,张彦匣,李海英,赵占伟

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)好发于中老年人群，首选治疗方法为手术切除，但其早期缺乏典型临床表现，确诊时大部分已发展至中晚期，而对于老年中晚期NSCLC患者来说，手术治疗效果欠佳且存在创伤性，故找寻其他安全有效针对老年中晚期NSCLC的治疗方案是目前临床研究热点[1-2]。DP方案(顺铂联合吉西他滨)是目前老年中晚期NSCLC常规化学治疗方案，现已证实可减缓疾病进展[3]，但化学治疗在杀伤癌细胞的同时也会引起全身正常脏器及系统损害，降低机体免疫功能，从而使患者无法耐受，并可出现胃肠道反应和骨髓抑制等毒副反应，影响患者治疗效果及生存质量[4]。现临床发现中医药在保护机体及增强免疫功能方面有独到功效。康艾注射液是近年临床用于晚期恶性肿瘤治疗的辅助中成药，主要成分包括黄芪、人参和苦参素等，具有抗肿瘤活性、增强化学治疗药物抗肿瘤功效、调节机体免疫功能、增强抗肿瘤免疫应答活性、改善疲劳及减轻毒副反应等作用[5]。因此，本研究探讨康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC近期效果及对免疫功能影响，以期为此类患者的临床治疗提供参考，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象及分组 选取2016年2月—2018年12月张家口市第一医院收治的符合纳入及排除标准的94例老年中晚期NSCLC作为研究对象，其中男62例(65.96%)，女32例(34.04%)；年龄62～74(69.26±4.34)岁；病程2～6(3.86±1.26)年；病理分型：腺癌59例(62.77%)，鳞癌35例(37.23%)；临床分期：ⅢB期36例(38.30%)，Ⅳ期58例(61.70%)。根据治疗方法不同将94例分为观察组(49例)和对照组(45例)两组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合NSCLC诊断标准[6]，并经病理组织学或细胞学检查证实诊断；②年龄≥60岁，性别不限；③TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，有可测量病灶，且均为单侧发病；④预计生存时间>6个月；⑤首次确诊；⑥具有化学治疗适应证；⑦对本研究使用药物不过敏；⑧治疗依从性良好；⑨临床资料完整。

排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤者；②合并严重急慢性感染、凝血功能异常、自身免疫性疾病和心、肝、肾等重要脏器疾病者；③年龄<60岁者；④近1个月接受放射治疗、化学治疗或全身抗肿瘤治疗者；⑤对本研究使用药物过敏者；⑥伴精神疾病者；⑦临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 对照组采用DP方案(顺铂联合吉西他滨)化学治疗，具体方案：顺铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字：H20033936，规格：10 mg)80 mg/m2静脉滴注，第1天；吉西他滨(齐鲁制药有限公司生产，国药准字：H20093403，规格：1.0 g)1.0 g/m2静脉滴注，第1和第8天。21 d为1个治疗周期，连续治疗4个周期。观察组在对照组治疗基础上给予康艾注射液(长白山制药有限公司生产，国药准字：Z20026868，规格：20 ml)40 ml加5%葡萄糖注射液250 ml每日1次静脉滴注，14 d为1个治疗周期，连续治疗4个周期。化学治疗期间两组均给予护肝、护胃、止吐及防过敏等常规处理。

1.4观察指标 观察比较两组治疗后近期效果，治疗前后血清免疫指标和可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)，以及治疗期间毒副反应发生情况。

1.4.1近期效果评价：4个周期治疗结束后观察两组近期效果。评价标准[7]：完全缓解：患者治疗后相应临床症状及病灶完全消失，且维持时间≥4周；部分缓解：患者治疗后相应临床症状较前明显缓解，基线病灶长径总和较前缩小≥30%，且维持时间≥4周；稳定：患者治疗后相应临床症状未见明显变化，基线病灶长径总和较前缩小<30%或增加<20%，且未出现新病灶；进展：患者治疗后临床症状未见明显变化或加重，基线病灶长径总和较前增加≥20%或出现新病灶。总有效=完全缓解+部分缓解。病灶长径测量：在层厚5 mm的轴位MRI矢状位或冠状位上测量病灶长径，所有患者病灶测量均由同一位医师单独完成。

1.4.2免疫指标检测：所有患者均于治疗前1 d及4个周期治疗结束后首日清晨空腹状态下抽取静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min后分离血清，应用全自动生化分析仪(山东博科医疗器械有限公司生产)采用免疫比浊法测定血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM水平；应用流式细胞仪(上海达迈生物科技有限公司生产)测定T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平，试剂盒购自晶美生物工程公司。

1.4.3SIL-2R检测：所有患者均于治疗前1 d及4个周期治疗结束后首日清晨空腹状态下抽取静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min后分离血清，应用全自动生化分析仪(山东博科医疗器械有限公司生产)采用酶联免疫吸附试验法检测血清SIL-2R水平，试剂盒购自晶美生物工程公司。

1.4.4毒副反应发生情况：观察比较两组治疗期间恶心、呕吐及口腔黏膜炎、肝损害、骨髓抑制发生情况。口腔黏膜炎指发现口腔黏膜出现红斑到片状或融合性溃疡。肝损害是指由于各种致病因素导致肝细胞损伤、变性、坏死而引起的肝功能异常，实验室肝功能指标出现异常。骨髓抑制是指骨髓中血细胞前体活性下降。

2 结果

2.1治疗后近期效果比较 治疗后，观察组近期总有效率为85.71%高于对照组近期总有效率64.44%，差异有统计学意义(χ2=5.742，P=0.017)，见表2。

表2 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组治疗后近期效果比较[例(%)]

2.2治疗前后血清免疫球蛋白水平比较 治疗前，两组血清IgG、IgA和IgM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血清IgG、IgA和IgM水平较治疗前升高，对照组血清IgG、IgA和IgM水平较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=-4.325、P<0.001，t=-4.526、P<0.001，t=-4.406、P<0.001；对照组：t=6.152、P<0.001，t=-4.166、P<0.001，t=2.443、P=0.017)。治疗后，观察组血清IgG、IgA和IgM水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组治疗前后血清免疫球蛋白水平比较

2.3治疗前后血清T细胞亚群水平比较 治疗前，两组血清CD3+、CD4+和CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清CD3+和CD4+水平较治疗前升高，血清CD8+水平较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=-4.900、P<0.001，t=-10.858、P<0.001，t=3.365、P=0.002；对照组：t=-2.421、P=0.018，t=-4.570、P<0.001，t=7.337、P<0.001)。治疗后，观察组血清CD3+、CD4+水平高于对照组，血清CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组治疗前后血清T细胞亚群水平比较

2.4治疗前后血清SIL-2R水平比较 治疗前，两组血清SIL-2R水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，血清SIL-2R水平两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组治疗前后血清可溶性白细胞介素-2受体水平比较

2.5治疗期间毒副反应发生情况比较 治疗期间，两组恶心、呕吐及口腔黏膜炎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；但观察组肝损害和骨髓抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。治疗期间，两组毒副反应均较轻微，予对症处理后症状减轻或消失，未影响后续治疗。

表6 采用不同方法治疗的老年中晚期非小细胞肺癌两组治疗期间毒副反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

根据肺癌的分化程度、形态特征和生物学特点，目前临床将肺癌分为两大类，即小细胞肺癌和NSCLC，其中NSCLC最为常见，约占所有肺癌的80%～85%[8]。NSCLC好发于中老年人群，具有病死率高和预后差等特点，由于早期临床症状不典型，诊断难度较大，多数患者在确诊时已发展至晚期且错过了最佳手术切除时机。对于错失手术时机的老年中晚期NSCLC患者，化学治疗为主要治疗手段，可明显延长患者总生存期[9]。DP方案是治疗老年中晚期NSCLC的一线化学治疗方案，可使老年中晚期NSCLC患者2年生存率升高10%左右[10]。但化学治疗在杀伤癌细胞的同时也会引起全身多个正常脏器及系统损害，降低机体免疫功能，并可出现胃肠道反应及骨髓抑制等毒副反应，影响患者治疗效果及生存质量。

现临床发现中医药在保护机体及增强免疫功能方面效果显著。康艾注射液是近年用于晚期恶性肿瘤治疗的辅助中成药，主要成分为人参、黄芪、苦参素等，其中人参、黄芪可复脉固脱、固本回元、补中益气、生津生血，提高机体免疫力；苦参素有清热燥湿、散结消痛之功效[7]。现代药理学研究表明，人参皂苷及人参多糖可促进骨髓基质细胞及造血集落刺激因子表达，还可促进造血干细胞增殖及定向分化，增强机体免疫功能[11]；黄芪可改善骨髓造血微环境，有解毒及增强免疫功能[12]；苦参素可抑制肿瘤细胞及血管内皮细胞增殖，清除自由基，减轻化学治疗药物引起的骨髓抑制等毒副反应[13]。本研究探讨康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC的近期效果，结果显示，治疗后，观察组近期总有效率为85.71%高于对照组近期总有效率64.44%，差异有统计学意义。提示康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC可加强化学治疗药物抗肿瘤功效，明显提高近期治疗效果。

NSCLC好发于中老年人群，受癌症症状和患者年龄影响，此类患者多数处于免疫功能低下状态，而常规化学治疗又可进一步影响机体免疫功能[14]。NSCLC患者化学治疗过程中会伴随血清CD4+水平和CD4+/CD8+降低，血清CD8+水平升高，从而降低T淋巴细胞辅助抗肿瘤能力，减弱化学治疗效果，故改善机体免疫功能也为本病治疗的重点[15]。血清SIL-2R是由活化淋巴细胞表面脱落的、呈游离状态的P55蛋白，为白细胞介素-2(IL-2)的载体，当与IL-2结合可延长半衰期[16]。SIL-2R还是一种免疫抑制物，在恶性肿瘤患者血清中显著升高，能减少机体自分泌效应，可一定程度反映机体免疫功能[17]。本研究结果显示，治疗前，两组血清免疫指标及SIL-2R水平比较差异无统计学意义；治疗后，观察组血清IgG、IgA、IgM水平及两组血清CD3+、CD4+水平较治疗前升高，对照组血清IgG、IgA、IgM水平及两组血清CD8+、SIL-2R水平较治疗前降低，差异有统计学意义；治疗后，观察组血清IgG、IgA、IgM及CD3+、CD4+水平高于对照组，血清CD8+和SIL-2R水平低于对照组，差异有统计学意义。表明康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC患者可提高机体免疫功能。

另外，本研究还对康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC患者的安全性进行了观察，结果显示，治疗期间，两组恶心、呕吐及口腔黏膜炎发生率比较差异无统计学意义；但观察组肝损害和骨髓抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义。提示康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC患者可明显减轻化学治疗过程中的毒副反应，提高治疗依从性，从而改善患者预后，延长生存期。

综上所述，康艾注射液联合DP方案治疗老年中晚期NSCLC患者可提高近期效果，改善机体免疫功能，减轻化学治疗毒副反应。但因本研究样本量较少且随访观察时间较短，故还需开展大样本、多中心和长随访时间的进一步研究。