鲍春彤,张晓光,雷连成,2*

(1.吉林大学动物医学学院,吉林 长春 130000;2.长江大学动物科学学院,湖北 荆州 434000)

坏死性凋亡(necroptosis),也被称作“程序性坏死”,是一种类似于坏死的细胞死亡方式,依赖受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting serine/threonine protein kinase 1,RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor interacting serine/threonine protein kinase 3,RIPK3)和底物混合谱系激酶样蛋白(mixed lineage kinase domain like pseudokinase,MLKL),不依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteine-aspartic proteases,Caspase)[1]。

凋亡(apoptosis)与坏死(necrosis)是两类主要的细胞死亡方式,坏死曾经被认为是被动和非程序性的。随着研究的深入,发现细胞坏死是一种主动、且可被调控的过程[2]。缺失或抑制凋亡信号通路中关键蛋白Caspase-8或FAS相关死亡结构域(Fas-associating protein with a novel death domain,FADD),细胞在肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)诱导下仍会死亡,且细胞死亡形态与坏死的细胞相似[3-4],逐渐揭示了一种类似于坏死的不依赖Caspase的细胞死亡方式。2003年,Chan等[5]发现RIP依赖性的“程序性坏死”。Degterev等[6]在2005年阐述了小分子Nec-1对细胞坏死的调控作用,首次将不受调控的坏死的概念更新为可以被Nec-1调控的细胞程序性坏死(necroptosis)。2008年Degterev等[7]证明RIPK1即为Nec-1的靶标,并用siRNA筛选的方法,证实基因组中很多基因对细胞程序性坏死都有调控作用,找到了程序性坏死与细胞凋亡通路的交叉分子[8]。2018年细胞死亡命名委员会(Nomenclature Committee on Cell Death,NCCD)正式将坏死性凋亡定义为程序性坏死[1]。

发生坏死性凋亡的细胞胞膜破裂,释放的胞内物质可以激发多种细胞(如巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等)参与固有免疫反应,通过释放炎性细胞因子加剧炎症应答,从而导致坏死性凋亡在不同生理或病理过程中扮演着双重角色。

坏死性凋亡的研究最初主要集中在急性脑损伤、癌症、神经退行性疾病等[6,9-10]。……