朱钦士 （美国南加州大学医学院）

（上接2021年第1 期第20 页）

13 控制寿命的信号通路给予的启示

研究结果表明，酵母和动物中存在4 条与寿命有关的信号通路。其中，胰岛素／IGF-1 信号通路和mTOR 信号通路在食物充足时增加合成反应，促使这些生物加快生长繁殖，同时，降低这些生物的抵抗力，缩短寿命，以加快这些生物的更新换代。这2 条通路相互联系，相互促进，共同完成生物对顺境的反应。

另2 条通路，即AMPK 信号通路和Sirtuin 信号通路，则感知食物不足等逆境，增加ATP 的合成和降低消耗，同时，增加这些生物抵抗逆境的能力，在保留生育能力的情况下延长寿命，使这些生物有更大的机会“拖”过逆境。这2 条通路也相互联系，相互促进，共同完成动物对逆境的反应。

这二大类信号通路不仅作用相反，还相互抑制，以免在细胞内造成混乱。例如，AMPK 能使胰岛素／IGF-1 信号通路中的FOXO 蛋白活化，抵消胰岛素和IGF-1 的作用。AMPK 也通过使mTORC1 中的Raptor 亚基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反之，胰岛素／IGF-1 通路中的AKT-1 能使AMPK 中α 亚基中第485 位和第491 位上的丝氨酸磷酸化，阻碍为AMPK 活化所需要的第172位的苏氨酸的磷酸化，从而抑制AMPK 的活性。

动物在顺境时寿命缩短，在逆境时寿命延长，似乎与人们直觉中的“常理”相反：“条件好”时动物应该活得更长。但正如sir2基因的发现者Leonard Guarente（1952—）所说：“在资源缺乏时能延缓衰老和生殖，同时在食物重新出现时仍然能生殖的生物，就比那些不能这样做的邻居有更大的优越性”。这是逆境导致寿命延长的根本原因。顺境时“抓紧时间”生长繁殖，加快改朝换代（即缩短个体的寿命）以增加自然选择的效率；……