银瑞佳，关丽,2*，白春花，马心乐，宋灵洋，孟婷

（1.西安医学院药学院，陕西西安 710021；2.西安医学院药物研究所，陕西西安 710021）

阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种致命的慢性神经退行性疾病，由德国神经病理学家Alois Alzheimer首次发现并命名。[1]。AD的主要病理学特征为神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和老年斑（Senile Plaques，APs），其中NFTs主要由Tau蛋白过度磷酸化导致。Tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白（Microtubule Associated Protein，MAP），通过与微管蛋白结合维持细胞结构[2]。在AD患者脑内，Tau蛋白过度磷酸化，磷酸化的Tau含量是正常人体内的3～4倍[3]，过度磷酸化的Tau会导致微管解体，从而破坏细胞结构。因此，Tau蛋白被认为是AD药物研发的重要靶标。基于Tau蛋白过度磷酸化假说，多种亚类型的抗AD药物被研究开发，主要包括激酶抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂和免疫治疗。

1 激酶抑制剂

Tau蛋白的磷酸化反应由激酶催化形成，主要包括糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（CDK5）[4]。GSK-3β是一种研究广泛的Tau激酶，抑制GSK-3β可以抵消Tau蛋白的过度磷酸化。Tideglusib是一种可口服的噻二唑烷酮类小分子药物，作为GSK-3β抑制剂，可缓解Tau蛋白磷酸化、淀粉样蛋白沉积以及神经元丢失[5]，但因没有明显改善AD患者的认知障碍而宣告失败。

2 Tau蛋白聚集抑制剂

TRx-0014是纯化的甲基硫代氯化铵（MTC），也被称为亚甲蓝，是TauRx的第一代化合物，此后已被TRx0237取代。这类抑制剂治疗AD的基本原理是防止Tau聚集或溶解现有的聚集体，从而干扰Tau异常而导致的神经退行性疾病，目前TRx-0237已处于临床Ⅲ期研究[6]。

3 微管稳定剂

微管（microtubule）是细胞骨架的主要组成部分，Tau蛋白作为微管相关蛋白，过度磷酸化会破坏微管的结构。……