李欣益

(桐柏县人民医院 感染科，河南 南阳 474750)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒持续感染引起的传染性疾病，发病率高，约占全球乙型肝炎患者的17%，呈逐年上升趋势，且治疗周期长，费用高昂，治愈率低，病死率高，已成为当前急需解决的严重公共卫生问题[1]。抗病毒治疗是延缓、阻止肝纤维化的关键，核苷(酸)类似物能通过直接抑制乙型肝炎病毒，从而阻止病情进一步加重，改善肝脏炎症坏死和纤维化。但核苷(酸)类似物对部分患者疗效欠佳，且多位点突变风险高，临床处理难度较大。肝胆舒康胶囊属于中成药，能改善急慢性肝炎、脂肪肝、肝纤维化患者肝功能，改善预后；但临床关于二者联合治疗CHB报道较少。基于此，本研究探讨肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物对CHB的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年9月至2018年12月桐柏县人民医院收治的107例CHB患者，依照奇偶顺序分为对照组(53例)和联合组(54例)。对照组：男33例，女20例；年龄22～68岁，平均(45.96±10.82)岁；病程2～11 a，平均(6.79±1.73)a。联合组：男31例，女23例；年龄21～65岁，平均(43.72±10.35)岁；病程2～10 a，平均(6.31±1.56)a。A组和B组患者年龄、病程、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者及家属知晓本研究内容并签署同意书。本研究经桐柏县人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB诊断标准[2]；②治疗前HBV DNA定量>105copies·mL-1，HBeAg为阳性。(2)排除标准：①肝硬化、脂肪肝；②严重心、肾功能障碍；③自身免疫性肝炎；④伴有言语功能障碍；⑤其他感染性疾病；⑥酒精性肝炎；⑦免疫系统功能障碍；⑧肿瘤；⑨对本研究相关药物成分过敏。

1.3 治疗方法对照组口服阿德福韦酯(苏州二叶制药有限公司，国药准字H20140060)，每次10 mg，每日1次。联合组接受肝胆舒康胶囊(河南润弘制药股份有限公司，国药准字B20020053)联合阿德福韦酯治疗：口服肝胆舒康胶囊，每次4粒，每日3次；阿德福韦酯用法用量同对照组。两组均治疗48周。

1.4 血清指标检测方法于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，离心处理，取上清液，待检。采用贝克曼库尔特全自动生化分析仪DXC600及配套试剂盒检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白(total protein，TP)水平，采用酶联免疫吸附法检测血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前胶原(procollagen type Ⅲ，PC Ⅲ)水平，试剂盒购自美国雅培公司，所有操作步骤严格遵循试剂盒说明书，符合规范。

1.5 观察指标(1)比较治疗4、12、24、48周两组乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阴转率。(2)比较治疗前后两组肝功能指标，包括血清ALT、AST、TP水平。(3)比较治疗前后两组血清HA、PC Ⅲ水平。(4)比较两组不良反应(恶心、气胀、腹痛、脱发、白细胞减少)发生率。

2 结果

2.1 HBV DNA阴转率治疗4、12周两组HBV DNA阴转率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24、48周联合组HBV DNA阴转率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 对照组和联合组HBV DNA阴转率比较[n(%)]

2.2 肝功能指标治疗前，对照组和联合组血清AST、ALT、TP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组和联合组血清TP水平较治疗前升高，AST、ALT水平较治疗前降低，且联合组血清TP水平高于对照组，AST、ALT水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 对照组和联合组治疗前后肝功能指标比较

2.3 肝纤维化指标治疗前，对照组和联合组血清HA、PC Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组和联合组血清HA、PC Ⅲ水平较治疗前降低，且联合组血清HA、PC Ⅲ低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 对照组和联合组治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 不良反应发生率对照组恶心4例，气胀1例，腹痛2例，脱发2例，白细胞减少1例；联合组恶心1例，腹痛1例。联合组不良反应发生率[3.70%(2/54)]较对照组[18.87%(10/53)]低(χ2=6.177，P=0.013)。

3 讨论

CHB是慢性肝脏炎症性疾病，具有潜伏期长、潜伏程度深、病情呈进行性发展等特点，且其病因复杂，与环境因素、饮食习惯等多种因素相关，若不及时治疗，易引起肝癌、肝硬化、肝功能衰竭等严重并发症，威胁患者生命。因此，及时给予有效药物治疗延长患者生存时间具有重要作用。

目前，临床治疗CHB的目标是抑制乙肝病毒，减轻肝损伤，延缓和减少肝失代偿、肝硬化、肝细胞癌及并发症的发生，改善患者生活质量。阿德福韦酯属于单磷酸腺苷的无环核苷类似物，具有病毒耐药突变率低、耐药发生时间迟、起效快、抗病毒能力强、高生物利用率等优点，能在细胞激酶作用下被磷酸转化为有活性的代谢产物，从而抑制HBV DNA多聚酶，降低HBV DNA水平，竞争性阻止乙肝病毒复制、增殖，提高ALT复常率，改善肝功能。但临床研究证实，长期使用阿德福韦酯治疗肝炎，易造成肾毒性，影响远期治疗效果[3-4]。肝胆舒康胶囊是由鳖甲、郁金、丹参、白芍、茵陈、柴胡等组成的纯中药制剂，具有行气化瘀、清肝理脾的效果。现代药理研究证实，肝胆舒康胶囊能抑制肝纤维化进程，阻止肝假小叶形成及早期肝硬化进展，可显著改善肝炎患者病情及肝功能状态，提高生存质量。相关研究证实，肝胆舒康胶囊对乙肝病毒复制活动具有抑制作用，能升高血清TP、白蛋白，降低ALT、AST水平，降低血清和肝组织中羟脯氨酸水平，改善肝纤维化，恢复肝功能[5]。本研究结果显示，治疗24、48周联合组HBV DNA阴转率高于对照组，表明肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物治疗CHB效果显著，能提高HBV DNA阴转率。

HA属于酸性黏多糖类物质，人体内90%左右的HA位于肝内皮细胞中，一旦肝受损或发生纤维化，其水平则显著升高，是肝纤维化的常见指标之一[6]。PC Ⅲ是临床诊断肝纤维化的重要标志物[7-8]。本研究发现，治疗后联合组血清HA、PC Ⅲ水平低于对照组，提示肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物治疗CHB可明显延缓肝纤维化进程。考虑与两者联合能从不同途径、不同机制减轻肝损伤、改善肝功能等原因有关。本研究结果还显示，治疗后联合组血清AST、ALT水平低于对照组，血清TP水平高于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物治疗CHB，能改善患者肝功能，不良反应少。

总之，肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物治疗CHB患者效果显著，能提高HBV DNA阴转率，改善肝功能，延缓肝纤维化进程，不良反应少。