高显华，刘连杰，张卫△，白辰光

1 海军军医大学附属长海医院肛肠外科 上海 200433

2 海军军医大学附属长海医院遗传性结直肠癌筛查防治中心和遗传性肿瘤家庭阻断中心 上海 200433

3 海军军医大学附属长海医院病理科 上海 200433

幼年性息肉病综合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）是一种罕见的常染色体显性遗传的错构瘤性息肉病综合征，其特征是在整个胃肠道内存在多个幼年型错构瘤性息肉，其中以结肠和直肠最多见[1]，其在活产新生儿中的发病率大约为1/10万[2-3]。JPS患者结直肠癌的发生风险增加，终生累积风险为39%，相对风险为34:1。JPS的发病年龄差异较大，中位诊断年龄为16～18岁，50%～75%的患者有家族史[4]。本文就JPS相关息肉的特征、分子遗传学特征、临床表现、诊断、治疗和预防要点做一简要综述。

1 JPS相关息肉的特征

幼年性息肉具有独特的组织学特征。幼年性息肉的大小为5 mm～5 cm，通常为带蒂的息肉，也可呈现粗蒂、亚蒂、球形、分叶状和桑葚形等其他各种形状（如图1），息肉也可能发生不典型增生和癌变[5]。幼年性息肉是由正常存在于该部位的组织成分异常聚集形成的错构瘤。其在显微镜下的特征是大量的水肿性固有层和炎性细胞浸润[6]，以及在固有层中扩张的、充满黏液的、表面光滑的囊腺，腺体上皮呈立方形—柱状排列，通常没有平滑肌增生；幼年性息肉有时也会出现不典型增生，从而被误诊为腺瘤性息肉[5]，如图2。

2 分子遗传学

目前已知转化生长因子β（TGF-β）超家族的1型受体BMPR1A基因和抑癌基因SMAD4的致病性胚系突变可引起JPS。在50%～60%的JPS患者中发现了SMAD4或BMPR1A基因的致病性胚系突变[7-9]。这两个基因都参与了BMP/TGF-β通路。大部分突变是这两个基因编码区中的点突变或小的碱基对缺失；也有少部分突变为大片段缺失，约占所有检出突变的14%[7-8]。PTEN基因是Cowden综合征（Cowden syndrome，CS）和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome，BRRS）的致病基因，PTEN基因也被认为是JPS的致病基因。但是，也有学者认为，PTEN基因突变的JPS患者可能是还未出现肠外表现的CS/BRRS患者[10]。BMPR1A基因与PTEN基因毗邻，两者的连续基因缺失与早发性JPS的严重表型相关（以前称为婴儿期幼年性息肉病）[11]。另外，TGF-β共受体内皮糖蛋白基因和ENG基因的胚系突变可能与JPS的发病有关[7,12-13]。

图1 JPS 患者的结肠幼年性息肉的内镜下表现（图片为作者拍摄）

图2 JPS 患者的结肠幼年性息肉的显微镜下表现（图片为作者拍摄）

一项纳入20个JPS家系中34名具有SMAD4基因突变的JPS患者的研究显示，在接受结肠镜检查的32例患者中有31例（97%）检出下消化道息肉（诊断年龄4～51岁），在接受上消化道内镜检查且留存胃部相关资料的31例患者中有21例（68%）检出胃息肉，76%存在遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT） 的表现[14]。具有SMAD4基因突变的JPS患者，上消化道息肉和上消化道恶性肿瘤的发病率更高，胃息肉体积更大，息肉数目更多，胃癌发生风险更高[15-16]。SMAD4基因突变携带者具有发生HHT的风险，而BMPR1A基因突变携带者不会发生HHT[17-19]。

3 临床表现

JPS患者可能在婴儿期发病，也有可能到成年期才发病，大部分JPS个体在20岁前出现息肉。由于息肉或其表面上皮坏死，随着粪便通过而脱落，所以可能引起出血。息肉若未经治疗，可能导致出血和贫血。在婴儿期发病的JPS患者，常常伴有低蛋白血症、腹泻、贫血、全身水肿和生长发育迟缓。

JPS的临床特征为胃肠道中有多个错构瘤性息肉，尤其以结肠和直肠最多见，胃与小肠的息肉也常见。息肉的大小和形状变化很大，大部分是有蒂的息肉（图1），也有一些是亚蒂、扁平的息肉。JPS个体的息肉数量也差别很大：部分患者一生中可能只有4～5枚息肉，家系中其他患者的息肉数量可能超过100枚。

3.1 JPS 患者的息肉分布

JPS患者的息肉主要发生在结直肠和胃，数量通常从5枚到数百枚不等。此外，尽管有报道称在JPS患者的十二指肠、空肠和回肠中发现了息肉，但是有关JPS患者消化道息肉发生率的研究较少。罕见的情况下，没有结肠息肉的JPS患者也可出现大量胃息肉[20]。在一项纳入了12例JPS患者的研究中，10例存在胃息肉，大部分位于胃窦，其中6例息肉遍布整个胃；4例发现十二指肠息肉，其中2例存在多发性息肉[21]。在10例行胶囊内镜检查的JPS患者中，2例发现了胃镜检查未能发现的小肠息肉，4例发现了十二指肠息肉[22]。另一项研究报道JPS患者小肠息肉的发生率为14%（8/56）[23]。此外，在接受全大肠切除术的JPS患者的回肠储袋中也可发现幼年性息肉[24-25]。

3.2 胃肠道癌症的发生风险

JPS与胃肠道癌症的发生风险增加有关。大部分幼年性息肉是良性的，但可能发生恶变。JPS患者终生罹患结直肠癌和上消化道癌（主要是胃癌）的风险分别约为38%和21%[26-28]，报道的中位诊断年龄为42岁。然而，随着结肠镜筛查的推广和结肠息肉内镜下切除术的实施，这些癌症的检出率可能会随之改变。JPS患者最常见的癌症是结肠癌和胃癌，还有少部分JPS患者发生腺胰癌、十二指肠癌和小肠癌[28-29]，癌症通常发生在31～50岁。JPS患者中结直肠癌的终生累积发生风险为39%，相对风险为34:1[26]。15%～22%的SMAD4基因突变携带者会出现HHT，其特征是皮肤和黏膜毛细血管扩张，脑、肺、肝动静脉畸形，以及相关出血的风险增加[8,30]。患JPS/HHT联合综合征的个体可出现JPS和HHT的临床表现（鼻衄、毛细血管扩张症、动静脉畸形、杵状指）。

4 JPS的临床诊断

4.1 JPS 的临床诊断标准

JPS的临床诊断标准包括以下三条，若患者符合任一条，即可诊断JPS[31]：（1）结肠或直肠的幼年性息肉数量≥5个；（2）整个胃肠道存在多发的幼年性息肉；（3）任何数量的幼年性息肉和JPS家族史。

4.2 鉴别诊断

除了JPS，还有很多其他疾病可以表现为胃肠道多发息肉；另外，BMPR1A和SMAD4的基因突变还可引起其他疾病。所以，JPS需要和以下疾病相鉴别：（1）孤立性幼年性息肉：普通人群中1%～2%的个体会出现孤立性幼年性息肉，但是这部分人群并不符合JPS的诊断标准，也不会增加胃肠道癌症的发生风险[32-33]。（2）其他息肉病综合征：PTEN错构瘤肿瘤综合征（CS/BRRS）、黑斑息肉病综合征、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）和MUTYH相关性息肉病（MUTYH associated polyposis，MAP）。JPS/HHT还需要注意与ENG、ACVRL1和GDF2等其他基因突变引起的HHT相鉴别。（3）遗传学相关（等位基因）疾病：BMPR1A基因突变引起的遗传性混合性息肉病综合征（hereditary mixed polyposis syndrome，HMPS）、SMAD4基因突变引起的Myhre综合征。（4）FAP：在临床实践中，JPS患者特别是伴有不典型增生和腺癌的患者，很容易被误诊为FAP。拥有多个带蒂息肉的患者应怀疑为JPS。多取几枚息肉进行病理检查，再加上基因的胚系突变检测，有助于做出准确的诊断。JPS与FAP的鉴别诊断应根据临床表现、内镜下表现、显微镜下表现和基因突变检测结果进行综合判断，而不能仅根据是否存在腺瘤性息肉来进行鉴别诊断[5]。

5 JPS的治疗

JPS发病率低，相关的临床研究很少，JPS的治疗指南主要基于专家意见[5,34]。由于JPS罕见，建议转诊到专业的团队进行治疗。合并JPS危险致病因素或高度怀疑JPS的患者，应在15岁时或首次出现症状时进行结肠镜和上消化道内镜检查[35]。确诊JPS后，还应检查整个胃肠道是否存在息肉。对于JPS患者，建议每2～3年复查一次结肠镜和上消化道内镜检查。对于发现存在息肉的患者，应每年进行内镜检查，直至没有再发现息肉为止。息肉较少的JPS患者可以通过定期行内镜下息肉切除术来治疗[25,35]。无法通过内镜下治疗处理的结直肠幼年性息肉病可以考虑行全结肠切除术或次全结肠切除术。结肠手术时也可考虑行术中肠镜检查以评估小肠息肉[36]。胃息肉可以在内镜下治疗，有症状的（例如严重贫血）的胃息肉病可能需要行全（次全）胃切除术。

为了预防发生结直肠癌和胃癌，以下JPS患者可能需要进行预防性手术：（1）无法通过内镜处理的结直肠息肉病患者（体积过大，或息肉数目＞100枚）；（2）严重的胃肠道出血或腹泻；（3）伴有不典型增生的幼年性息肉；（4）有结直肠癌家族史的患者[24-26]。外科手术方式包括次全结肠切除术+回肠直肠吻合术、全结肠切除术或全大肠切除术[24]。但具体何种术式为最佳的手术方式，目前仍存在争议。由于残余直肠和储袋中息肉复发率高，因此术后仍需定期复查结肠镜[24]。

6 JPS的随访监测

JPS有较高的结直肠癌、上消化道癌和HHT的发生风险。所以，JPS患者需要从以下3个方面定期进行随访监测。（1）结肠镜检查：应该从12～15岁开始（如有症状或可更早）进行结肠镜检查，如果未检出息肉，则每2～3年复检一次[34-35]。如果发现存在息肉，应进一步行病理学检查，此后每年复查结肠镜。如果后续检查没有发现息肉，则可以减少检查频率。当息肉负荷过高，可以考虑行结肠切除术。（2）上消化道内镜检查：建议从15～25岁开始（如有症状或可更早）进行上消化道内镜检查，检查频率取决于息肉检查结果。（3）HHT的筛查：对于存在SMAD4基因胚系突变的JPS患者，应考虑从出生后6个月开始，筛查HHT的体征，包括动静脉畸形相关的胸部X线检查、颅脑MRI和肝脏超声检查[19,36]。杵状指和肺性骨关节炎常与动静脉畸形同时出现[37]。

7 JPS的遗传咨询

据报道，75%的JPS患者有父母受累的家族史，另外25%的个体无JPS家族史，可能是由于新发的基因突变引起的。如果在先证者中发现了致病性突变，则对双亲行分子遗传学检测。如果在先证者中未发现致病性突变，则应对双亲进行临床筛查，以便确定其他亲属是否也有风险。如果先证者的双亲之一受累或检测到致病性突变，同胞的患病风险为50%。JPS患者的孩子有50%的概率遗传该疾病。对于突变基因明确的JPS家族，如果亲属未发现胚系突变，则说明他们没有患JPS[38]。一旦亲属检出SMAD4或BMPR1A基因的致病性突变，就可以确诊为JPS，并按照上述“JPS的随访监测”方案进行随访监测，还可以进行产前诊断，或者试管婴儿+胚胎植入前基因诊断，从而彻底阻止该病遗传给下一代。提高广大医护人员对JPS的认识，加强对患者和亲属的教育和筛查，有助于早期发现JPS，预防胃肠道癌症的发生或降低胃肠道癌症的发生风险。

8 小结与展望

JPS是一种罕见的错构瘤性息肉病综合征，其特征是在胃肠道中存在多个特征性的幼年性息肉。JPS与胃肠道癌症的风险增加有关，最常见的癌症是结肠癌和胃癌。在50%～60%的JPS患者中，能找到SMAD4或BMPR1A基因的胚系突变。15%～22%的SMAD4基因突变携带者会出现HHT。尽管很少见，但考虑到其对患者及其亲属的严重后果，提高对这种疾病的认识很重要。当临床医师遇到幼年性息肉时，应考虑JPS的可能性，并记录幼年性息肉的数量，以及胃肠道息肉和癌症家族史。如果患者符合JPS的临床诊断标准，则需要进一步诊断评估。对JPS分子遗传学和临床特征的进一步研究，将使人们更好地了解其胃肠道息肉的癌变过程，并不断提高对该病的诊治水平。