胡 柯 陶 怡 施菊妹

肿瘤异质性是指恶性肿瘤及其细胞因个体差异或在个体分布部位的不同，致使其表达的基因型或生物表型存在差异，导致其对不同化学治疗(简称化疗)药物的敏感性出现差异。近年来，学者逐渐意识到肿瘤异质性对多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)疾病进展和耐药具有影响；特别是细胞遗传学定义的高风险患者，其基因组异质性可存在明显的动态变化。这些动态变化表现为在肿瘤发生、发展过程中和不同治疗选择的作用下，不同亚克隆来源的肿瘤细胞的生长优势发生改变，即所谓动态异质性。具有新生长优势的肿瘤细胞克隆亚群极有可能对原有治疗方案产生耐药，而动态异质性与治疗方案、治疗时间、个体高危因素均相关，但其相关程度和形成机制，仍需更大规模的随机对照研究以进一步探索、明确。如果说动态异质性是治愈复发或难治多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)的难点和关键点，那么寻找可靠的耐药相关生物学标志物，开发对应的识别分析技术，则成为未来攻克RRMM的重点。以此为基础的精准医学可以足够灵活的模式，应对复杂多变的MM动态异质性，在整个疾病过程中及时调整治疗方案，延长患者生存时间。

1 普遍耐药机制与相关生物学标志物

1.1 骨髓微环境 骨髓微环境包含细胞成分、细胞外基质，以及可溶性成分，这些成分形成一个复杂的网络，在MM的发生、发展中起重要作用。微环境介导的耐药性(environment mediated-drug resistance, EM-DR)是MM细胞的旁分泌效应与微环境相互作用的结果。……