李莹 胡琳斐 陈晓宇 张晟 房煊 史振东 张瑾

1天津医科大学肿瘤医院乳腺三科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室300060；2天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心300060

0 引 言

靶向和免疫疗法显著提高了晚期或转移性癌症患者的生存率。然而，原发性和获得性耐药限制了大多数抗癌治疗的效果。在上述耐药过程中，常伴随有基因表达谱的改变，在这种情况下，表征分子生物标志物可为耐药的早期识别提供有用的工具。研究结果表明，Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）在人体多种肿瘤中异常表达且与肿瘤的发生、发展、治疗和预后相关，YAP 表达的失调是机体对肿瘤治疗产生抗性的重要机制。因此，深入了解YAP 驱动癌症转化、转移和治疗抗性的机制可提供新的治疗靶点。（图1）

1 YAP 的结构

1988年，Moye-Rowley 等克隆了酵母的 AP-1 基因(yAP1)，后来证实，此基因与哺乳动物的YAP 基因同源[1]。人YAP 基因位于染色体11q22.1 区，DNA全长127 896 bp，具有11 个转录本，编码约504 个氨基酸残基的蛋白[2-3]。YAP 蛋白最初被鉴定为与Yes 原癌基因产物的SH3 结构域结合的蛋白质，其属于Src 蛋白酪氨酸激酶家族。YAP 蛋白的相对分子质量为 65 ku，具有两种亚型（YAP1、YAP2），由TID 结构域（转录激活因子结合结构域）、WW 结构域（Tryptophan-Tryptophan 结构域）、TAD 结构域（转录激活结构域）构成，部分异构体含有SH3-BM（SH3结合结构域）和亮氨酸锌指结构。……