胡雯勤，潘琼妮，李雪萍，宋梅，李亚，许刚柱，李辉，闫娜娜

1 西安医学院临床医学院，西安710021；2 西安医学院第一附属医院内分泌科；3 西安医学院第一附属医院神经外科；4 陕西省人民医院内分泌科

成纤维细胞生长因子(FGF)是蛋白质家族，参与调节多种细胞功能，包括细胞增殖和分化、血管生成、创伤修复和代谢稳态等[1]。人类已鉴定出FGF家族的22个成员，包括FGF1～14、FGF16～23，并根据他们的同源序列和作用机制将其分为7个亚家族[2]。然而，FGF15在人类中尚未鉴定，有证据表明，小鼠FGF15和人FGF19是同源基因。虽然部分FGF11-14作为细胞内信号分子发挥作用，但多数FGF与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合以自分泌/旁分泌方式发挥作用[2]。相比之下，FGF19亚家族(FGF19、FGF21、FGF23)与硫酸乙酰肝素的亲和力弱，因此可从分泌部位扩散到血液中以发挥内分泌作用[3]，主要在胆汁酸合成和分泌，在糖脂代谢调节及调节维生素D代谢和磷酸盐平衡等多种生物活性中起作用。糖尿病微血管病变是糖尿病常见的慢性并发症之一，主要包括糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病心肌病(DCM)。近年研究发现，FGF19亚家族成员与糖尿病微血管病变密切相关。现将FGF19亚家族在糖尿病及其微血管并发症中作用的研究进展综述如下。

1 FGF19亚家族在糖尿病发生发展中的作用

1.1 FGF19在糖尿病发生发展中的作用 FGF19最初是在人类胎儿发育期间的大脑中被发现的，后来发现FGF19主要表达于回肠。FGF19与硫酸乙酰肝素的亲和力较低，与成纤维细胞因子受体(FGFR)的亲和力低，所以需跨膜糖蛋白β-Klotho作为共受体来激活FGFR以发挥其生物学功能[3]。FGF19主要作用是调节胆汁酸盐的平衡。

作为胆汁酸盐稳态的生理调节剂，FGF19还具有类似于胰岛素的作用，能促进糖原合成，降低糖尿病小鼠血糖水平。研究发现，经侧脑室注射FGF19可降低糖尿病小鼠的血糖水平，而不影响胰岛素分泌或全身胰岛素敏感性，表明FGF19在中枢神经系统中以非胰岛素依赖性方式降低血糖水平[4]。FGF19通过抑制下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴，使促肾上腺皮质激素和皮质醇水平降低，从而导致脂解率、胰蛋白酶活性和肝葡萄糖产生降低。此外，LAN等[5]研究发现，FGF19通过β-Klotho在神经元中发挥作用，导致体质量减轻和血糖水平降低。

研究发现，肥胖个体的血清FGF19水平低于正常体质量者，空腹血糖受损(IFG)者血清FGF19水平低于正常糖耐量者，2型糖尿病(T2DM)患者的FGF19水平进一步降低，且FGF19水平与空腹血糖水平呈负相关[6]。ZHANG等[7]发现,FGF19水平与胰岛素分泌和敏感性无关，表明FGF19的降糖作用独立于胰岛素。TANG等[8]使用胰岛素分泌敏感性指数-2(ISSI-2)评估胰岛β细胞功能并探讨FGF19与ISSI-2的相关性，发现T2DM患者血清FGF19和ISSI-2水平均低于非糖尿病者，且ISSI-2与血清FGF19水平呈正相关，表明FGF19可能改善胰岛β细胞功能。然而，糖尿病病程的长短和糖尿病患者接受不同的胰岛素、胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的治疗可能导致上述研究结果的差异。

1.2 FGF21在糖尿病发生发展中的作用 FGF21主要在肝脏中表达，肝外组织如白色和棕色脂肪组织、骨骼肌、心脏、肾脏和胰腺中也有较低水平的表达。与FGF19一样，FGF21亦需要β-klotho作为辅助受体来激活FGFR，最终形成稳定的FGF21/β-Klotho/FGFR复合物，激活下游信号转导途径发挥作用[3]。近年大量研究证实，FGF21在糖脂代谢调节中的发挥重要作用。

FGF21已被证实有多种代谢益处，包括降低血糖和调节血脂水平，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，调节能量代谢，并减少肝脂肪变性等。在肥胖或糖尿病小鼠中，FGF21的治疗对代谢有急性和慢性影响。XU等[9]发现在ob/ob糖尿病小鼠模型中，单次注射FGF21后1 h内可导致血糖和胰岛素水平降低40%～60%，这种急性降糖作用可能与抑制肝脏葡萄糖生成和刺激脂肪细胞葡萄糖摄取有关。与急性代谢效应不同，每天重复给予FGF21可增加代谢率，促进体质量减轻，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。LAN等[5]发现，肝脏和脂肪组织对于FGF21的慢性效应不是必需的，相比之下神经元中的β-Klotho对FGF21减轻体质量和降低血糖的作用至关重要，FGF21的慢性代谢效应可能是通过中枢神经系统介导的。

由于FGF21治疗代谢性疾病的积极作用，那么在肥胖或T2DM患者中的FGF21水平将会与FGF19一样降低，然而结果却与之相反。多项研究表明，肥胖、T2DM和代谢综合征患者的血清FGF21水平高于健康对照[10]。因此，有学者提出FGF21的这种矛盾性增加可能与“FGF21抵抗”有关，然而关于“FGF21抵抗”这一说法存在争议，仍需进一步研究。研究发现，在1型糖尿病(T1DM)患者中的FGF21水平低于健康对照[11]。这可能由于胰腺是产生FGF23的器官之一，而T1DM患者的胰腺损伤和坏死导致FGF21的合成和分泌显著减少。

1.3 FGF23在糖尿病发生发展中的作用 FGF23最初是在丘脑腹外侧核中检测到的，后来发现其在骨中的表达水平最高。与FGF19/FGF21不同，FGF23通过与共受体α-Klotho结合来激活FGFR发挥作用。FGF23的主要作用器官是肾脏，对调节磷酸盐稳态和维生素D代谢有重要作用[3]。最近研究表明，FGF23亦可能存在矿物质代谢以外的一些代谢作用，如胰岛素抵抗或能量平衡等。

既往研究发现，在CKD患者中，由于肾脏排泄磷酸盐的能力降低，FGF23水平在CKD早期就开始升高以调节磷酸盐的稳态，肾功能是FGF23水平的决定因素之一[12]。然而最近的研究表明，无论肾功能如何，肥胖或T2DM患者的FGF23水平也可能升高。临床研究发现，在肾功能正常的个体中FGF23与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、BMI和腰围呈正相关，而这种相关性在CKD患者中并不明显[13]。与糖耐量正常的肥胖对照组相比，肾功能正常的糖尿病前期患者FGF23水平较高[14]。YEUNG等[15]进一步研究表明，在估算肾小球滤过率(eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)的T2DM患者中，FGF23水平高于正常对照组，且FGF23水平与主要心血管不良事件和全因病死率的风险增加相关。以上研究均提示FGF23水平与肥胖或T2DM患者密切相关，由于多数肥胖或T2DM患者处于促炎症状态，推测炎症可能是导致FGF23升高的主要因素，但具体机制需要更深入的研究加以证实。

在糖尿病患者中FGF23水平变化可能与胰岛素抵抗有关，但关于FGF23和胰岛素抵抗之间关系的研究是矛盾的。一项关于社区成年人的研究发现，FGF23水平与胰岛素抵抗呈正相关[13]。然而，最近一项研究报道了胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF1)是小鼠和人类FGF23产生的强抑制剂，FGF23水平与胰岛素抵抗指数和空腹胰岛素水平呈负相关[16]。以上研究的样本量和FGF23检测类型的不同可能会导致结果差异，且患者年龄和生长状态等也可能会影响FGF23水平，需要进一步研究来确定FGF23与胰岛素抵抗之间联系的机制。

2 FGF19亚家族在糖尿病微血管病变发生发展中的作用

2.1 FGF19在糖尿病微血管病变发生发展中的作用 有研究比较了不同治疗方式的慢性肾脏病(CKD)患者血清FGF19水平，发现在无血液透析的CKD患者中FGF19水平升高，但血液透析和肾移植的CKD患者FGF19水平降低[17]。关于FGF19在CKD中的作用机制尚不清楚。

临床研究发现，FGF19与DR的发生密切相关。DR患者血清FGF19水平低于T2DM组及对照组，这可能与FGF19具有保护神经的作用有关，FGF19可保护视网膜上皮细胞的光感应作用[18]。随着研究的深入，FGF19有望成为未来DR早期治疗干预的生物标志物。

动物实验发现，FGF19对心脏具有保护作用，其机制可能是通过上调PGC-1α表达来预防糖尿病心脏的心室功能障碍和改善线粒体功能[19]。FGF19还可通过激活AMPK/Nrf2/HO-1轴的表达诱导糖尿病心脏的抗氧化反应，从而保护糖尿病心肌细胞免受氧化应激损伤[20]。

2.2 FGF21在糖尿病微血管病变发生发展中的作用 ZHANG等[21]发现，FGF21基因敲除的小鼠对糖尿病引起的肾损伤更敏感，但通过腹膜内注射FGF21可预防肾损害。而临床研究表明，在DN患者中FGF21水平升高，且血清FGF21水平与尿白蛋白排泄呈正相关[22]。FGF21水平升高不仅与肾脏清除率的降低有关，还可能与FGF21分泌的增加相关，这可能是由靶组织抵抗、全身代谢紊乱以及细胞代谢和有害应激驱动的。

多项研究发现，DR患者的血清FGF21水平高于非糖尿病视网膜病变(NDR)患者，且血清FGF21水平升高与DR的严重程度呈正相关。然而，JUNG等[23]认为较低和较高的血清FGF21水平与DR之间存在U型关系。这种差异可能是由于患者的年龄、血糖水平、血脂水平等不同所致。另一项横断面研究探讨了654例T2DM患者FGF21水平与威胁视力的糖尿病视网膜病变(STDR)之间的关系，发现FGF21水平与DR和STDR的患病率呈正相关，当FGF21水平>554.69 pg/mL时STDR的发生率增加8倍以上[24]。血清FGF21水平与DR的密切联系可能为DR的诊治提供新思路。

越来越多的研究表明，FGF21对DCM有保护作用，在抑制心肌细胞凋亡、减轻心肌细胞炎症、减轻氧化应激等方面发挥作用。ZHANG等[25]研究证实了内源性和外源性FGF21可通过抑制脂毒性来防止T1DM小鼠的心脏凋亡。YANG等[26]发现，FGF21基因敲除的T2DM小鼠表现出更严重的心脏功能障碍和氧化应激，但补充FGF21可预防上述症状，表明FGF21对治疗DCM有潜在意义。

2.3 FGF23在糖尿病微血管病变发生发展中的作用 研究表明，在DN患者中FGF23水平升高，且随着肾功能的进一步恶化，FGF23水平逐渐增加。FGF23水平和尿白蛋白与肌酐比值(UACR)呈正相关，FGF23被认为是DN进展的一个预测因子[12]。ZHANG等[27]研究发现，经腹腔注射FGF23的C端尾部(FGF23C-tail)可改善db/db糖尿病小鼠模型肾脏的功能和形态学异常，该研究首次证明了FGF23C-tail对DN的保护作用。FGF23C-tail可通过与FGF23竞争性结合FGFR/α-Klotho复合物来干扰FGF23信号。在db/db小鼠中血清肌酐、血尿素氮和白蛋白水平远高于db/m小鼠，然而通过给予0.5 mg/kg FGF23C-tail治疗12周后，这些生物标志物降低，表明FGF23C-tail治疗可改善DN的肾功能。此外，通过Masson染色和免疫组化染色、PCR和Western blotting方法对肾脏形态学和纤维化进行评估，结果显示FGF23C-tail可改善糖尿病诱导的db/db小鼠肾脏纤维化[27]。FGF23C-tail还可降低血清和肾组织中炎性细胞因子的水平，通过减少糖尿病小鼠肾脏炎症来延缓DN的进展。这些发现表明阻断FGF23的作用是预防或减轻DN进展的重要治疗靶点。

MEHTA等[28]对1 800例接受眼底照相的慢性肾功能不全患者的研究发现，FGF23水平与视网膜病变的严重程度或视网膜动静脉直径均无相关性。然而，相关基因分析发现，FGF23可能是早期DR血管生成机制的候选基因[29]。ZHANG等[30]用热扩散算法推断FGF23基因可能与增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)的发病机制相关。在DR进程中都可能有FGF23基因的参与，但需要进一步的动物和临床研究来确定FGF23与DR的关系及相关机制。

研究发现,在T2DM患者中，FGF23水平与主要心血管不良事件和全因死亡率的风险增加相关[25]。鉴于FGF23水平与心血管结局之间存在关系的证据，有研究者通过超声心动图和心脏磁共振成像技术对心脏结构、功能和灌注进行评估，探讨FGF23与心脏结构和功能之间的关系，结果发现在T2DM患者中FGF23水平升高与心脏舒张功能受损和心肌血流量减少有关，表明FGF23可能成为DCM的潜在预测因子[31]。

综上所述，FGF19亚家族在糖尿病及其微血管并发症发生发展中发挥重要作用。