张娣，董梅

国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021

头颈部肿瘤是临床常见的恶性肿瘤。据WHO统计2018年全球头颈部肿瘤发病率位居所有肿瘤发病率的第8位，病死率位居肿瘤死亡率的第7位［1］。我国2015年头颈部肿瘤新发病例约14万例，其中以鳞癌为主［2］。头颈部肿瘤的临床症状不明显，多数患者确诊时病情已处于晚期，治疗后复发率高达60%，远处转移率高达30%。晚期头颈部肿瘤患者的预后较差，标准治疗手段有限，5年生存率不足5%［3］。近年随靶向治疗技术的发展，晚期头颈部恶性肿瘤的个体化治疗取得了显著的进展。目前研究较多的靶向治疗HNSCC的靶点有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子及其受体（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）及其受体c-Met、胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）和磷 脂 酰 肌3-激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of Rapamycin（mTOR）等。目前部分靶向药物已经逐渐开展临床试验或应用于临床。现将HNSCC的治疗靶点及靶向药物的最新研究进展进行综述，为临床治疗和开展相关临床研究提供指导。

1 EGFR抑制剂在HNSCC治疗中的应用

EGFR属于受体酪氨酸激酶家族，包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4［4］。90%的HNSCC组织中共存在EGFR高表达，而且EGFR表达上调与HNSCC患者的区域淋巴结转移和不良预后密切相关［5］。目前，主要有两种靶向EGFR的治疗HNSCC策略，包括靶向细胞外配体结合域的单克隆抗体和细胞内酪氨酸激酶结构域内ATP结合位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。

1.1 EGFR单抗在HNSCC治疗中的应用 西妥昔单抗（Cetuximab）是一种人-鼠嵌合靶向EGFR免疫球蛋白G-1（immunoglobulin G-1，IgG-1）单抗。在一项国际Ⅲ期临床试验［6］中，西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期HNSCC的中位局部控制时间为24.4个月（单用放疗：14.9个月，P=0.005），中位OS达49.0个月（单用放疗：29.3个月，P=0.03）（NCT00004227）。在Ⅲ期随机对照EXTREME研究［7］中，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗能够显著延长R/MSCCHN患者的总生存时间（10.1 vs 7.4个月，P=0.04）。随后，CHANGE-2研究［8］在中国人群中进行了验证，结果发现，西妥昔单抗联合化疗能够显著延长PFS（5.5 vs 4.2个月）和OS（11.1 vs 8.9个月），且无严重不良反应发生。西妥昔单抗单药在既往铂类治疗失败的R/M HNSCC患者中，也观察到较好的疗效及安全性，ORR和DCR分别为13%和46%，常见AEs为皮疹［9］。目前，西妥昔单抗已获批联合放疗治疗局部晚期HNSCC，联合化疗一线治疗R/M HNSCC，以及单药治疗既往含铂化疗失败的R/M HNSCC。西妥昔单抗有较强的免疫调节活性，联合免疫检查点抑制剂可起到协同增效的作用，在更高比例的应答患者中带来较长的持续缓解［10］。因此，西妥昔单抗正尝试与多种免疫检查点抑制剂进行联合，包括联合帕博利珠单抗（NCT03082534）、德瓦鲁单抗（NCT03691714）或Monalizumab（靶向NKG2A，NCT02643550）等。此外，西妥昔单抗联合其他靶向药物也相继展开探索（NCT01716416、NCT03667482、NCT02277197、NCT01332266、NCT01602315等）。2020年ASCO年会（Abstract6541）公布了一项Ⅰ/Ⅰb期单中心研究结果，西妥昔单抗联合仑伐替尼治疗R/M SCCHN，毒性可控，初步ORR高达67%，值得进一步评估疗效。

帕尼单抗（Panitumumab）和扎鲁木单抗（Zalutumumab）等其他以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体也相继评估用于HNSCC的治疗中，但现有数据显示均未取得OS获益［11-12］。一项多中心、随机对照Ⅲ期IHN01研究正在进行，旨在探索在同步放化疗基础上加入尼妥珠单抗（Nimotuzumab）能否改善局部晚期HNSCC生存，结果尚有待于进一步研究。

1.2 EGFR TKI在HNSCC治疗中的应用 与单克隆抗体不同，小分子TKI不诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（Antibody-dependent cell Mediated cytotoxicity，ADCC），主要阻断人类表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor，HER）的酪氨酸激酶活性及下游信号通路发挥作用。吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等小分子TKI无论单药还是联合治疗，均未能改善晚期HNSCC患者的生存［13-16］。

二代TKI阿法替尼是一种不可逆的ERBB家族阻断剂，靶向作用于EGFR、HER2和HER4，目前已被推荐作为HNSCC的二线治疗方案。在Ⅲ期LUXHead&Neck 1研究（NCT01345682）中［17］，483例既往接受含铂化疗治疗失败的R/M HNSCC患者按2：1随机分组，分别接受阿法替尼（40 mg/d）或甲氨蝶呤（40 mg/m2，每周一次）治疗。中位随访6.7个月，虽然OS未见优势，但是患者接受阿法替尼治疗后PFS有所延长（中位PFS：2.6 vs.1.7个月，HR 0.80，95%CI 0.65～0.98，P=0.030）。最常见的3/4级不良反应包括皮疹或痤疮（10%），腹泻（9%），口腔炎（6%），疲劳（6%）和中性粒细胞减少（＜1%）。对于亚洲人群，阿法替尼仍取得较高缓解率（ORR：28%），延 长 患 者PFS（HR 0.63，95%CI 0.48～0.82，P=0.0005）。但是，阿法替尼未能改善OS，考虑与其缓解期短有关［18］。此外，另一种二代TKI达克替尼在一项Ⅱ期单臂研究中观察到了初步的抗肿瘤效果。R/M HNSCC患者接受达克替尼一线治疗后，12.7%患者取得PR，57.1%患者达SD，中位PFS和中位OS分别为12.1周和34.6周。同时安全性可控，最常见的3级及以上不良反应包括腹泻（15.9%）、痤疮样皮炎（8.7%）和疲劳（8.7%）［19］。

2 VEGF/VEGFR抑制剂在HNSCC治疗中的应用

VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，通过与内皮细胞膜上VEGFR结合，促进肿瘤新生血管形成。约90%的HNSCC癌组织VEGF表达上调，VEGF高表达与肿瘤进展、治疗抵抗和不良预后相关［20-21］。将靶向药物作用于VEGF/VEGFR靶点能促进肿瘤血管的正常化，促进更多T淋巴细胞浸润到肿瘤细胞周围，重塑肿瘤微环境，增加免疫细胞对肿瘤抗原的识别；同时免疫细胞功能的激活/免疫重编程也能反过来作用于肿瘤血管，使其正常化。抵抗肿瘤血管生成联合激活免疫细胞功能可起到协同增效的作用［22］。

贝伐珠单抗是是第一个针对VEGF靶点的人源化的单克隆抗体，已获批用于晚期肺癌和转移性结肠癌的治疗。目前，贝伐珠单抗在HNSCC治疗的应用仍处于Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，包括联合化疗、联合放化疗、联合EGFR抑制剂、联合放化疗及EGFR抑制剂等治疗方法。靶向作用于VEGFR-2的雷莫芦单抗（Ramucirumab），与帕博利珠单抗进行联合在Ⅰa/b期多队列试验中展现出良好的耐受性（最常见不良反应为疲劳）［23］。关于贝伐珠单抗的肿瘤治疗效果相关Ⅱ期临床试验（NCT03650764）正在招募中。

索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多靶点小分子TKI可靶向作用于包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等在内的多个靶点发挥抗肿瘤作用。多靶点小分子TKI单药治疗晚期HNSCC疗效有限（ORR：2%～8%，中位PFS：1.8～4个月，中位OS：3.4～10.9个月）。值得一提的是，仑伐替尼可双重抑制VEGF和FGF介导的血管生成。一项Ⅰb/Ⅱ期研究［24］旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的有效性及安全性，结果显示，仑伐替尼MTD为20 mg/d，HNSCC组ORRweek24达36%（8/22，95%CI 17.2%～59.3%），常见不良反应包括疲劳、腹泻、高血压和甲状腺功能减退等。

3 c-Met抑制剂在HNSCC治疗中的应用

c-Met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，其配体为HGF。正常生理状态下，HGF/c-Met受抑癌基因p53的调控，可介导胚胎发育、细胞增殖、受伤组织修复和神经肌肉的形成。HGF/c-Met信号通路异常激活与肿瘤的迁移、侵袭和转移密切相关［25］。

CHO等［26］利用免疫组织化学法和荧光原位杂交法检测了396例HNSCC患者术后肿瘤标本后发现，2%～13%的HNSCC患者存在c-Met突变，16.9%的HNSCC患者存在c-Met基因扩增。进一步研究可发现，c-Met蛋白表达随解剖部位不同而不同，与c-Met拷贝数增加相关。而且，c-Met高表达与较低的总生存率相关，特别是在完全切除的病例中。XU等［27］利用Western blot检测HNSCC细胞系中EGFR和c-Met表达水平，发现两者表达不存在相关性，后续研究探索双重靶向c-Met和EGFR对HNSCC细胞系的抑制作用，结果显示，与单一药物治疗相比，c-Met抑制剂PF2341066联合EGFR抑制剂吉非替尼可显著抑制HNSCC细胞的增殖和侵袭。STABILE等［28］研究发现，体外敲除c-Met能增加对厄洛替尼的敏感性，并且在EGFR过表达的HNSCC细胞系中加入c-Met抑制剂可克服厄洛替尼耐药。EGFR和c-MET具有共同的下游通路，包括RASRAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路。因此，HGF/c-Met可能是HNSCC有效的治疗靶点，尤其是对靶向EGFR治疗耐药的患者。

Capmatinib（INC-280）是 一 种c-Met抑 制 剂。Capmatinib在癌症小鼠模型中具有抗肿瘤活性。一项Ⅰ期安全性试验（NCT01324479）数据［29］显示，Capmatinib治疗晚期实体瘤耐受性良好。最常见的AEs包括食欲下降（42%）、外周水肿（40%）、呕吐（40%）和恶心（37%）。Ficlatuzumab（AV-299）是一种靶向作用于HGF的人源化单克隆抗体。Kumar等［30］在HNSCC细胞系中验证了Ficlatuzumab可抑制肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associated fibroblasts，TAFs）介导的HNSCC增殖、迁移和侵袭。临床前异种移植模型中也观察到Ficlatuzumab可通过靶向HGF/c-Met抑制肿瘤生长。Ⅰ期安全性试验数据显示，Ficlatuzumab单药治疗晚期实体瘤耐受性良好，常见AEs包括外周水肿、疲劳和恶心［31］。Ficlatuzumab联合西妥昔单抗治疗R/M-HNSCC的Ⅰ期研究结果显示，13例患者在任何剂量水平均未观察到剂量限制毒性，并推荐西妥昔单抗（500 mg/m2）联合Ficlatuzumab（20 mg/kg，每2周1次）作为Ⅱ期用药剂量。联合用药后ORR为2/12（17%），中位PFS和OS分别为5.4个月和8.9个月［32］。

4 IGF-1R抑制剂在HNSCC治疗中的应用

IGF-1R是一种跨膜受体，在细胞生长、增殖和分化中起着重要作用。在HNSCC中IGF-1R常存在过表达［33］。然而，IGF-1/IGF-1R表达水平是否与HNSCC预后存在相关性，暂未得到证实。BARNES等［34］在HNSCC细胞系和异种移植瘤中分别验证了靶向IGF-1R的抗肿瘤活性。结果显示，与单一用药相比，抗IGF-1R抗体（IMC-A12）联合西妥昔单抗更能有效减少肿瘤细胞增殖和迁移。KHALIL等［35］观察到，下调IGF1R表达可抑制HNSCC细胞生长，并增强其对顺铂的敏感性。

Figitumumab（CP-751871）是一种靶向作用于IGF-1R的全人源型IgG2单克隆抗体。Ⅰ期临床试验显示Figitumumab安全可控，并确定了推荐剂量（20 mg/kg，每3周1次）。在Ⅱ期GORTEC 2008-02研究中［36］，Figitumumab治疗既往含铂化疗失败的晚期HNSCC患者（N=17），结果不甚理想。治疗6周后评价疗效，仅2例患者表现为疾病稳定。在治疗12周时，所有患者发生疾病进展。中位OS和PFS分别为63天和52天。常见3～4级不良反应包括高血糖（41%）、感染（29%）、虚弱（24%）和厌食（24%）。另一种抗IGF-1R单克隆抗体Cixutumumab（IMC-A12）在Ⅱ期临床试验中的探索，同样以失败告终。该研究中，Cixutumumab单药（n=47）或联合西妥昔单抗（n=44）治疗R/M HNSCC患者，中位PFS分别为1.9个月和2.0个月，临床获益率分别为5.9%和15.3%。与既往西妥昔单抗单药治疗R/M HNSCC的数据相比，两种方案均没有改善PFS或OS［37］。目前，靶向作用于IGF-1R治疗HNSCC的临床应用前景仍不明朗。

5 PI3K/AKT/mTOR通路相关抑制剂在HNSCC治疗中的应用

PI3K-AKT-mTOR通路是HNSCC主要的致癌信号通路［38］。根据COSMIC数据库显示，在HNSCC中，PIK3CA基因错义突变、PIK3CA扩增和PI3K过表达的发生率分别占8.6%、14.2%和27.2%［39］。PTEN是一种抑癌基因，可负性调节PI3KAKT-mTOR通路。10%～15%的HNSCC患者PTEN存在缺失突变，其表达缺失可引起AKT过度活化，促进肿瘤细胞的生长［40］。

PFISTERER等［41］从45例HNSCC福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织提取基因组DNA并测序分析，确定了与HNSCC预后相关的基因型，但结果仍需要在大样本临床试验中验证。也有研究［42］指出，PI3K-AKT-mTOR通路异常激活与不良预后相关。PI3K/AKT/mTOR信号通路异常活化可降低对铂类为基础化疗的敏感性［43］。过度激活该通路可导致放疗敏感性下降，这可能与DNA修复机制增强有关［44］。此外，PTEN表达缺失也可对放疗抵抗产生影响［45］。

多项临床前研究［46-49］发现，在体外细胞模型和实验小鼠模型中，PI3K、AKT和mTOR抑制剂均可显著降低肿瘤细胞增殖，减少小鼠异种移植瘤的生长，并增强放射敏感性。这提示，PI3K、AKT和mTOR抑制剂无论作为单一疗法还是与细胞抑制药物或放疗联合都具有一定的潜力。雷帕霉素（sirolimus，西罗莫司）、依维莫司（RAD001）、替西莫司（CCI-779）等多种药物相继展开探索。到目前为止，临床试验只进 行 到Ⅱ期 阶 段（NCT01349933、NCT01051791、NCT01195922、NCT01172769、NCT01256385等）。汇总既往研究［45］数据显示，在38例接受PI3K抑制剂单药治疗的患者中，有2例（5.3%）表现为部分缓解，18例（47%）表现为病情稳定［50］。在40例患者接受AKT抑制剂单药治疗的患者中，1例（2.5%）患者表现为部分缓解，12例（30%）患者表现为病情稳定［51］。在42例患者接受mTOR抑制剂药治疗的患者中，13例患者表现出缓解（31%），22例患者出现病情稳定（52.4%）（NCT01051791）［52］。在以上研究中，PI3K和AKT抑制剂的作用可能并不显著，而且比mTOR抑制剂的作用要小得多。但mTOR抑制剂的数据更多，招募的患者数量也更高。AKT抑制剂和mTOR抑制剂治疗后中位PFS均为2.6个月，中位OS分别为7.7个月和5.5个月（NCT01349933，NCT01051791）［50-52］。此外，通过多种联合策略（如联合西妥昔单抗、化疗或放疗）能否降低肿瘤耐药性，同样需要后续临床试验数据支持。

综上所述，潜在靶点相关临床前研究和早期临床试验的开展，为晚期HNSCC的靶向治疗方法提供了更多的选择。EGFR、VEGFR、HGF及其受体c-Met、IGF-1R及PI3K/AKT/mTOR通路相关信号分子等均是具有研发潜力的治疗靶点。由于多条信号通路之间相互作用共同促进肿瘤的发展，进一步了解其中的分子机制及应用前景至关重要。目前针对靶点的用药方案也存在一些挑战，比如疗效不足、结合靶点非特异性以及不良反应等。因此，有大量的候选治疗药物需要在早期临床试验背景下进行安全性和有效性评估。多种治疗策略的组合也可能是未来的探索方向。