彭 超，王虎平，米彩云，张 艳

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种老年性神经退行性疾病，主要表现为记忆丧失和其他脑内少数区域胆碱能神经元变性引起的认知功能障碍，亦可出现运动能力障碍，甚至性格发生巨大变化[1-2]。它的主要病理特征是β样淀粉蛋白(β-Amyloid，Aβ)的沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结[3]，随着人口老年化进程的加快，AD的患病人数逐年增加，据报告预计在2050年全世界患病人数将达到1.315亿[4]，我国患病人数预计2020年将达到1450万，并且预计每10年将增加500万[5],给家庭和社会造成巨大的负担。研究者提出了诸如Aβ假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、神经元凋亡假说、自由基损伤假说等多种学说，仍未能完全阐释清楚其发病机制，也没有有效的药物、治疗方案以阻断其疾病的进程[6],AD在中医上多归为“呆病”“痴呆”“健忘”等范畴，多从肾虚、肝郁、脾弱等脏腑不调或从痰火瘀等邪气阻络论治，并达成了一定的共识[7]，显示了中医在防治AD上的独特的疗效和优势。进一步深入挖掘中医经典理论，多角度探求防治AD新的治疗方式，也是中医人“传承精华、守正创新”的使命。通过查阅文献可知，研究者防治AD多从调脏腑等方面入手，而少有医家根据“血乃神之所附”，而从血论治阿尔兹海默病。笔者选择以健脾养血，疏肝调经的经典方黑逍遥散为代表，从理论、实验及临床研究三方面来探析从血论治AD的科学性。

1 从血论治AD的理论探讨

1.1 血乃神之所附 《难经·二十二难》云：“血主润之”，表明血液具有濡养全身五脏六腑、四肢百骸的作用。《景岳全书·血证》也提到：“故凡为七窍之灵，为四肢之用，为筋骨之和柔，为肌肉之丰盛，以至滋脏腑，安神魂，润颜色，充营卫，津液得以通行，二阴得以调畅，凡形质之所在，无非血之用也”，阐释了血液是循行于脉内的营养物质，通过提供营养来维系人体正常的生命活动。《灵枢·营卫生会》有言：“血者，神气也”。《灵枢·本神》述:“肝藏血，血舍魂……脾藏营，营舍意……心藏脉，脉舍神”。进一步说明血不仅仅是营养物质，还是人的精神意识活动和认知、学习记忆的重要物质基础，人的精神意识活动的自我调节和控制有赖于五脏精血的充沛。《灵枢·平人绝谷》言:“血脉和利，精神乃居”，《素问·八正神明论篇》:“血气者，人之神，不可不谨养”，也表明了为使人精神活动正常，神志安定，需要人体气血的正常运行。

1.2 血乱而至神丧——血与AD发病的关系 AD是以记忆能力减弱或丧失，认知功能障碍为主要表现的疾病，中医认为精盈则神明，精亏则神疲，AD的临床表现为失神、少神，与精血的盈亏和运行有着密切关系，特别常见为血虚和血瘀。如明·方隅集撰《医林绳墨》所述:“夫人身之血气也，精神之所依附者，并行而不悖，循环而无端，以成生不息之运用……故血乱而神即失常也”[8]。反映了血液运行失度会引发人的神志活动异常。《血证论》载：“凡心有淤血，亦令健忘”。《伤寒论》也提到：“其人善忘者，必有蓄血”。由此可见，AD的记忆学习能力和认知能力异常可概括为两大病机，一是血行不畅，血脉瘀阻，阻于脑络，使脑窍失养，致神机失用。二是血虚而脑髓失养，脑窍失润，神失所养，致神不得安。故而以养血和血之法防治AD，可使五脏精血充盈，血脉运行有度，则神思清明。

现代医学有研究也发现AD患者的脑血流灌注在额叶、颞叶、枕叶、顶叶等部位有显著减弱，以此表明其脑区血流灌注与认知功能障碍之间联系密切[9]。红细胞指数和贫血也被认为是AD的发生发展的风险因素[10]，血液中的血清总胆红素、直接和间接胆红素可能为AD的非独立危险因素，血清白蛋白水平可能为AD的一个独立危险因素[11]，血浆中同型半胱氨酸(Hcy)升高水平、血尿酸(UA)降低水平与AD患者的痴呆严重程度具有相关性，高Hcy水平与AD患者的精神行为症状有关[12]。阿尔茨海默病患者外周血清中存在microRNA-146a、Aβ1-42蛋白、Tau蛋白的差异表达，且microRNA-146a可能是通过调控Aβ1-42蛋白而不是Tau蛋白进而参与AD的发病[13]。这从侧面也反应了血液代谢失常与AD的关系密切，因此养血和血，使五脏精血充盈，血脉运行有度不失为一种防治AD的有效方式。很多研究也证明了其有效性，例如乔森等[14]认为血瘀是AD的致病因素，也是其致病产物，并用化瘀的方式治疗AD取得良好的疗效。刘建春等[15]认为当归补血汤能补气生血且在预防和治疗AD上有独特优势，张来[16]研究中药治疗AD的临床研究也发现活血和养血药使用频次较多。张文华[17]将110例老年性痴呆患者随机分为观察组与治疗组各55例,对照组患者给予常规西药治疗,观察组患者在对照组基础上加服通窍活血汤，发现观察组治疗AD患者效果显著，这些为从血论治阿尔兹海默病的有效性提供了理论和临床依据。

2 黑逍遥散基于“从血论治”AD的理论探讨

黑逍遥散原是补肾养血，疏肝健脾的经典方，出自于《医宗己任编》，它由“熟地、柴胡、薄荷、白术、茯苓、白芍、当归、生姜、炙甘草”药物组成。《素问·六节藏象论》曰：“肾藏精，精能生髓。”《景岳全书·血证》载有：“血即精之属也”。《侣山堂类辨·辨血》中云：“肾为水脏，主藏精而化血”。《诸病源候论·虚劳病诸候下》论曰：“肾藏精，精者，血之所成也”。《类经》指出：“肾之精液入心化赤而为血”。可见，中医认为精血同源，肾为藏精之脏，为化生血液的重要脏腑。肾精可化生为营血以填髓充脑，供养人之元神。为此《医林改错》记载:“小儿无记性者，脑髓未满，年高无记性者，脑髓渐空”。因此肾精充足则血液充盈，精血互滋，以填脑髓，安神魂。黑逍遥散中重用熟地为君药，以发挥其补肾填精以滋养血液的主导作用。味甘而重，专能补血的当归，和补血敛阴柔肝的白芍共为臣药，以养血补血，使血脉充盈。且当归，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，使血行有度，补血而不滞血。《灵枢》言:“血者，水谷之精也，生化于脾”,“脾藏营，营舍意”，且脾主统血，使血液在脉中正常运行而不溢于脉外，脾健则血足，血足则意安。故佐以白术、茯苓、生姜、炙甘草以健脾益气，健运后天气血生化之源。再佐以柴胡、薄荷疏肝行气，散肝郁之热，使肝气条达，气机通常，血随气行则血液运行有度[18]。全方配伍，使精充血足，生化有源，血脉和利，运行有度，而魂有所藏，神有所安。且临床上黑逍遥散用于治疗再生障碍性贫血发现其能缓解贫血和出血症状[19]，因此，具有“养血安神、行血宁神”功效的黑逍遥散可安神魂，滋脑髓，改善学习记忆与认知能力，符合从血论治阿尔兹海默病的理论。

3 黑逍遥散防治AD的实验研究

近年来黑逍遥散防治AD的实验研究较多，如马春林等[20]使用黑逍遥散干预APP/PS1双转基因小鼠发现，此方能够调控AD模型小鼠海马神经元中Ca2+-CaM/CaMKⅡα信号通路,降低海马神经元中Ca2+的浓度，下调CaM基因和蛋白的表达，提高AD小鼠不同脑区参与细胞记忆形成机制的钙调蛋白依耐性激酶2α(CaMKⅡα)的表达，不仅如此，研究还发现黑逍遥散提高海马环腺苷酸应答元件结合蛋白1(CREB1)的表达，调节Aβ在海马区的异常代谢，以发挥其改善AD小鼠的学习记忆能力，减缓认知功能的损伤的作用，达到防治AD的效果。崔淑梅等[21]也使用黑逍遥散灌胃干预APP/PS1双转基因小鼠，发现黑逍遥散能够显著改善AD小鼠的学习记忆能力,其机制可能与减少内质网过度应激反应等方面有关。吴红彦等[22]通过研究发现黑逍遥散可调节Aβ在海马区的异常沉积和降解，并改善AD小鼠的学习记忆能力。杨长生[23]通过制作AD大鼠模型，后用黑逍遥散干预，发现黑逍遥能有效降低AD模型大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)这些炎性因子的表达，改善大鼠的学习记忆能力。

4 黑逍遥散的防治AD的临床研究

娄勍等[24]使用黑逍遥散加减治疗阿尔兹海默病，对照组以脑复康(吡拉西坦片)口服发现治疗组疗效明显优于对照组，因此使用黑逍遥散加减治疗阿尔兹海默病的疗效确切,值得临床研究进一步发展推广。目前黑逍遥散防治AD的临床研究较少，仍缺乏足够的相关临床数据的支撑，因此加大黑逍遥散防治AD临床研究的推广力度，或许能填补这一空缺。

5 结 语

综上所述，中医经典理论以及相关研究表明了血液是人精神意识活动及学习记忆等神志活动的主要物质基础。黑逍遥散是养血补血，疏肝健脾的经典方剂，从中医对AD病因病机的理论探讨到相关的实验研究和临床研究都证明黑逍遥散从血论治AD具有科学性和可行性。尽管目前这些研究数据不够完善，关于血虚、血瘀型AD模型建立以及中医干预机制研究较少，临床研究数据相对缺乏，但这也为继续深化黑逍遥散防治AD的中西医机制研究，提供了更为广阔的空间，以期充分发挥中医药在防治AD的特色优势，为中医药治疗AD提供新的思路，探寻科学依据，提高中西医结合防治的水平。