段素素，雷娜，吴海妹，解宇环，郭沛鑫

云南中医药大学中药学院，昆明650500

近年来，高脂血症的发病率呈逐年上升趋势。高脂血症主要表现为脂质代谢紊乱，体内总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）升高，并伴随高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低［1］。高脂血症患者往往伴发或继发动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、糖尿病、肝硬化等疾病。其中动脉粥样硬化所致的急性心脑血管疾病是我国中老年人因病致残、致死的主要原因［2］。因此，如何治疗高脂血症受到研究者们的广泛关注。高脂血症病理机制尚未明确，大多认为与外源性脂质的过度吸收、内源性脂质的过度合成、体内脂质转运和代谢障碍有关［3］。现有临床治疗药物主要为苯氧芳酸类（贝特类）和羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂类（他汀类）、多烯脂肪酸类等［4］。上述药物临床降脂作用确切，但适用范围有限，长期服用可能会导致肝肾功能损伤、胃肠道反应、肌病等不良反应［5］。因此，寻找作用明确、不良反应少的降脂药物仍然是新药研发的热点。本研究从脂质吸收、合成、转运和代谢几个方面就脂质代谢调控机制及相应药物研究进展进行综述，为新降脂药的研究和开发提供参考。

1 调控外源性脂质吸收

通过食物摄入脂类是机体脂质的重要来源。食物中的TC 经小肠黏膜细胞酯化为胆固醇酯后，与TG 及载脂蛋白A、载脂蛋白C 和载脂蛋白E 等蛋白一起形成乳糜微粒（CM），然后经内吞作用进入肝细胞［6］。细胞内的TC 在体内经过合成、吸收、代谢和储藏等过程［7］。其中黏膜细胞表面的尼曼—匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）是调控TC 吸收的重要靶点［8］，在 NPC1L1 缺失小鼠中，TC 吸收可降低近90%。TC 由NPC1L1 调控吸收进入小肠细胞，最终以CM的形式被肝脏吸收［9］。

现有的调控外源性脂质吸收的药物主要为依泽替米贝，依泽替米贝通过干扰NPC1L1 这一作用靶点，从而减少小肠黏膜细胞对膳食中TC 的吸收，将TC 保留在肠腔中并排出体外的。研究表明，依泽替米贝给药后的小鼠、仓鼠和大鼠与NPC1L1 缺失小鼠的TC 吸收抑制作用相似［10］。采用依泽替米贝（10 mg/d）治疗可有效抑制高胆固醇血症患者对TC的吸收，甚至可降低原发性高胆固醇血症患者的血浆 TC 和 LDL-C 水平［11］。依泽替米贝对主要药物代谢酶的活性没有影响，减少了药物相互作用。但依泽替米贝单独使用临床降脂作用相对较弱，需要联合用药。同时，值得注意的是，该药联合使用他汀类药物时提高了肌病的发生率，联合贝特类药物使用时可能对患者的肝肾功能造成损伤，需进行监测［12］。

除了依泽替米贝外，一些天然药也具有调控NPC1L1 的作用。比如姜科植物中含有的姜黄素能够下调NPC1L1 蛋白表达，降低小鼠体内TC 的吸收［13］。何首乌、大黄、虎杖等含有大量蒽醌类成分的中药，也可减少人体内TC的吸收。其降脂机制一方面是通过泻下作用，减少肠道中脂质的吸收，加速外源性TC 的排泄；另一方面可能是通过影响HMG-CoA 还原酶和胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的活性，抑制内源性TC的合成，促进胆汁酸的排泄［14］。

2 调控内源性脂质合成

内源性合成的脂质（尤其是TC）在总脂质中也有较大占比。TC 的合成是一个非常复杂且精密的过程，涉及30 多种酶反应［15］。其中，羟甲基戊二酸乙酰辅酶A 还原酶（HMGCR）可以调节甲羟戊酸的催化，是 TC 合成的关键酶之一［16］。合成后的 TC 将与载脂蛋白形成LDL-C，而后经LDL 受体（LDLR）途径摄入细胞内。其中固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）可上调HMGCR 和肝细胞表面LDLR 的表达，是上游调控TC合成途径和低密度脂蛋白受体途径的关键因子［6］。在正常情况下，TG 主要依靠从体外吸收，较少通过内源性合成通路合成。但当体内代谢紊乱时，TG 的内源性合成通路将被激活。该合成途径以柠檬酸为基础进行，第一步由ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，然后由乙酰辅酶A 羧化酶羧化为丙二酰辅酶A，之后是一系列将丙二酰辅酶A转化为TG的反应［17］。综上，针对体内TC 和TG 的合成，HMGCR、ACLY、SREBPs 是调控脂质合成的关键靶点。

2.1 HMGCR 抑制剂 HMGCR 抑制剂的代表药物为他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。此类药物也是目前最有效、应用最广泛的降脂药物。其通过竞争性抑制HMGCR，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内TC 合成减少，进而反馈性增加肝细胞表面LDLR 表达、促进血清TC 的清除。2019 年美国心脏协会和美国心脏病学会更新的心血管疾病一级预防指南中提出，以LDL-C 降低达50%以上来判断降脂药物的疗效，针对动脉粥样硬化性心血管疾病高风险者，他汀类药物是一级预防的一线治疗用药［18］。虽然他汀类药物已被临床用作高脂血症的标准治疗用药，但其对一些遗传性高脂血症可能无效或低效［19］，长期用药的患者可能出现横纹肌溶解等严重不良反应［20］。还有研究发现，阿托伐他汀对HMGCR 的抑制作用会刺激NPC1L1、LDLR 和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin-9（PC⁃SK9）的肠表达，进而增加TC的吸收［21］。

2.2 ACLY 抑制剂 ACLY 可以催化多种组织细胞质中的柠檬酸裂解。抑制该酶可使TC 和脂肪酸生成减少，因而是降血脂药的潜在靶点。有研究发现，羟基柠檬酸是ACLY 的强力抑制剂，也是大鼠肝脏脂肪酸合成的高效抑制剂。当羟基柠檬酸盐剂量为1 mmol/kg时，对大鼠肝脏脂肪酸合成的抑制率约为75%。 高血脂模型大鼠灌胃羟基柠檬酸盐（2.63 mmol/kg），可使血清 TG 和TC 水平分别降低19%和29%［22］。目前该抑制剂的研究尚在动物实验阶段。

2.3 SREBPs 小分子抑制剂 SREBPs 是调控 TC 和TG 生物合成的主要转录因子，也是近年来的研究脂质代谢调节的重要靶点［6］。其对脂质的调控过程为：胞内TC 含量丰富时，SREBPs 与甾醇敏感的SREBPs裂解激活蛋白结合并储存于内质网膜内，不表现出活性；当细胞内固醇浓度较低时，SREBP 激活，进入细胞核，在核内与目标基因结合，促进LDLR 和 HMGCR 基因表达，进一步增加 TC 和 TG 水平［23］。有研究发现脱水甘油可作为SREBPs 的新型抑制剂［24］；同时，桦木素能通过抑制SREBPs 来减少TC 和 TG 的生物合成［25］；迷迭香的石油醚提取部位可通过抑制SREBPs活性，降低肝细胞内TC和TG含量［26］；褐藻糖胶（褐藻中的复杂多糖）能够抑制成熟的SREBPs 蛋白表达，并导致下游HMGCR mRNA 表达降低，从而调节血清脂质水平［27］。目前，SERBPs小分子抑制剂已开始进行临床研究。

3 调控脂质的转运和代谢

脂质代谢主要在肝脏中进行，可在酶的作用下转化为脂肪酸，为机体提供能量［28］。体内合成或吸收的脂质与载脂蛋白结合后，转运至各组织器官，通过与细胞表面的LDLR 结合进入细胞，一部分在线粒体中经过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）通路进行代谢，转化为能量被机体利用；另一部分经肝脏转化分解为胆汁酸，通过释放到小肠中而排出体外，其中 CYP7A1 是关键靶点。因此，PPARs、LDLR 和CYP7A1是近年来研究较多的药物靶点。

3.1 PPARs 激动剂 PPARs 蛋白是配体活化的转录因子，对肝脏脂质氧化及代谢具有重要影响［29］。PPARs 激动剂由于其重要的脂质代谢调节作用，被广泛用于治疗代谢性疾病。贝特类药物的降血脂作用即是通过PPARs 的激活而实现。贝特类降脂药物可提高PPARs 基因表达水平从而增加载脂蛋白活性，并影响富含TG的脂蛋白颗粒的交换［30］。该类药物可减少密集的LDL 小颗粒的形成，并增加了脂蛋白大颗粒的形成，增加了它们对肝脏受体的“识别”并改善了其分解代谢，从而降低血浆LDL-C 水平［31］。研究表明，使用贝特类药物治疗24 周后，可以使患者血浆TG 降低50%，并使HDL-C 升高25%［32］。但另有研究发现，口服吉非贝齐（600 mg/12 h）虽可使患者血液中TG 水平降低30%~60%（尤其是Ⅳ、Ⅴ型高脂血症），但在降低LDL-C 方面效果有限［33］。此外，几项大型临床试验表明，长期使用贝特类药物，尽管非致命性心血管事件减少，但患者的总病死率增加［34］。

3.2 LDLR 激动剂 脂质需与相关蛋白质结合成脂蛋白颗粒，以使其能够从血浆中转运至肝脏，其中，运输体内脂质的LDL是所有载脂蛋白中TC含量最高的，约占总载脂蛋白的1/2。LDLR 是LDL 的受体，可与LDL 结合，使TC 经内吞作用进入各组织细胞进行代谢。LDLR 在TC、TG 从血浆到细胞质的转运和清除中起着重要作用，其功能不全可导致高胆固醇血症，并增加其他并发症的发生风险［35］。研究发现，植物类黄酮槲皮素-3-葡萄糖苷可以对抗高脂饮食诱导的小鼠高脂血症和高胰岛素血症，可能是通过刺激 LDLR 表达并增强 LDL-C 摄取而实现［36］；紫花苜蓿能够有效调节LDLR 缺失小鼠血清中TC、LDL-C水平，减少脂质沉积［37］；小檗碱是一种天然的降脂药物，可通过上调LDLR，降低高脂血症患者和小鼠的血浆 LDL-C 和 TG［38］。目前针对 LDLR 激动剂的研究尚在动物实验阶段。

3.3 PCSK9 抑制剂 PCSK9 是一类调节 LDLR 的血清蛋白酶，可减少细胞表面LDLR 的表达，导致血液LDL-C 水平增加。抑制PCSK9 可降低血脂。目前PCSK9 抑制剂主要为生物制品和试剂，包括单克隆抗体、小分子干扰RNA、反义寡核苷酸、基于模拟抗体蛋白药的抗PCSK9 蛋白等，价格贵且需要通过注射的方法给药，导致患者治疗依从性差［39］。有研究发现，从王瓜中提取的小分子化合物可通过提高LDLR 基因启动子的活性，降低PCSK9 启动子活性，而起到降血脂的作用。目前该类药物的研究已进入临床Ⅲ期试验［40］。

3.4 CYP7A1激动剂 由于TC分子不易降解，因此TC 不能像TG 一样被充分氧化分解成为脂肪酸为机体提供能量，只能通过侧链被氧化等方式完成转化［41］。约1/2的TC会转化为胆汁酸，储存在胆囊中，然后释放到小肠［42］。CYP7A1 是脂质代谢途径中重要的限速酶。CYP7A1的作用是催化胆汁酸形成，并影响胆汁酸生成速率，这是维持TC和胆汁酸之间平衡的关键机制［43］。多酚类物质已被证明可以调节胆汁酸的流出排泄和肠道微生物的繁殖，进而调节TC水平［44］。越橘含有高水平的花青素，在ApoE−/−小鼠高脂饮食中添加越橘，可显著上调CYP7A1在肝脏的表达，降低TG水平，减少动脉粥样硬化斑块数量［45］。小檗碱能增加LDLR和CYP7A1蛋白表达水平，从而降低 LDL-C 水平［46］。针对 CYP7A1 激动剂的研究尚在动物实验阶段。

总之，本研究分别从脂质的吸收、合成、转运和代谢方面，综述了降脂药物相关研究进展。在调节脂质吸收方面，现有研究主要集中在对TC吸收的调节，而对TG的研究较少，且没有发现新的药物靶点；在抑制脂质合成、转运和代谢方面，针对SREBPs、ACLY、LDLR、PCSK9、CYP7A1 等新靶点，相应药物的开发尚处于研究阶段，且已有研究缺乏与已上市降脂药物的药效学比较。此外，因高脂血症的发病机制涉及脂质代谢的多个环节，目前单一靶点的降脂药在降脂作用和不良反应方面已凸显出诸多问题。基于临床有效性筛选出的部分中药或中药提取物，因可调节脂质体内代谢过程的多个环节，将成为降脂药物研究的新热点。