张 茵,王文著,谭政堂,李昶蓥,岳俊杰,郭志云*

(1.西南交通大学生命科学与工程学院,中国四川 成都 610031;2.中国人民解放军军事科学院军事医学研究院生物工程研究所,中国北京 100071)

增强子是一类具有组织特异性的顺式调控元件,通过富集多种转录因子调控基因的表达,并且不受距离和方向的限制。先前研究表明,大多数活性增强子在转录因子介导下可转录出RNA,即增强子RNA(enhancer RNA,eRNA)[1]。已有研究证实eRNA的表达量和增强子的活性相关,增强子的表达失调会导致包括乳腺癌在内的多种癌症的发生[2]。

p53(tumor protein 53)作为一种肿瘤抑制转录因子参与调控绝大多数肿瘤的发生发展[3]。研究表明,大部分p53在染色体上的结合位点除了具有保守的p53模体序列外,还具有增强子的信号特征,并且这些p53结合的区域具有增强子的活性[4]。随后相关研究进一步证实,在阿霉素诱导DNA损伤的情况下,p53的表达量显著升高,而且大部分p53都结合在增强子区域并起着调节增强子活性的能力[5]。

然而,p53如何介导增强子调控乳腺癌的发生与发展以及p53调控增强子的特征目前尚不清楚。为此,本文分析了乳腺癌细胞MCF-7中p53的染色质免疫沉淀测序(chromatin immunoprecipitation sequencing,ChIP-seq)数据,发现结合p53的增强子(Enhp53)与未结合p53的增强子(Enhno-p53)在表达量、组蛋白修饰和转录因子结合方面存在显著差异。同时,我们分析了MCF-7细胞中p53活性升高前后的RNA-seq数据,在近端调控和远端调控两个层面上共识别了148对Enhp53-mRNAs。这些mRNA的功能富集分析结果表明,受Enhp53调控的mRNA与肿瘤显著相关,并显著影响了乳腺癌病人的总生存时间。……