邹俊东，徐士伟(江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222069)

0 引言

目前临床中很多常用的化学合成类药物在制备过程中都需要用到手性胺功能团，因此手性胺类化合物的不对称合成的应用范围极为广泛[1]。手性叔丁基亚磺酰胺是近年来常用的一种新型医药中间体，也是大部分手性胺类药物和中间体合成过程中关键的手性源，手性叔丁基亚磺酰胺在应用过程中具有以下六个方面的优势：(1)极易与常用的各类醛类或者酮类物质反应，形成亚胺；(2)由于其本身具有良好的活化作用，生成的亚胺类产物具有着极强的亲电性，能够诱导出较高的非对称选择性；(3)在加成产物过程中，能够起到良好的保护效果，且对于反应过程中的强碱以及过渡金属等也有着良好的耐受性；(4)在酸性条件下，其能够很容易被脱去，反应得到盐酸盐再进行纯化处理后，收率极高；(5)成本低廉；(6)底物使用范围较为广泛。

1 手性叔丁基亚磺酰胺的制备

手性纯的叔丁基亚磺酰胺合成与分离方法最早见于1997年，随着近年来药品行业的蓬勃发展和科学技术的推动，对手性叔丁基亚磺酰胺的合成方法的研究在不断深入，创新方法也在不断涌现。在现有的较为成熟的方法中，叔丁基亚磺酰胺制备主要采用两步反应法，利用N-甲苯磺酰基去甲麻黄素作为手性辅助物。

1.1 非对称选择性氧化

叔丁基亚磺酰胺制备常用非对称选择性氧化法，主要分为两个部分，即叔丁基二硫醚不对称氧化和胺基锂亲和取代两步。非对称选择性氧化法反应步骤为：首先，以基础化合物为催化酰基部分，高选择性、高产率地得到目标手性胺类化合物配体，不对称催化氧化叔丁基二硫醚，经过反应得到叔丁基亚磺酸盐，然后利用叔丁基亚磺酸盐与氨基锂的亲和取代反应，最终得到了R-叔丁基亚磺酰胺[3]。该技术原料为叔丁基二硫醚，其是一种石油生产时的副产物，具有产量大、价格低廉的优势，也使得成本不会过高。非对称氧化反应以低催化量的Schiff碱-钒复合物作为催化剂，在反应完成后需要先进行蒸馏处理，将其中的构性转换副产物去除掉，再进行胺基锂亲和取代反应。在亲和取代反应完成后，需要将粗产物重新结晶才能够得到最终的叔丁基亚磺酰胺。这两个反应的总产率约为70%。采用非对称选择性氧化法能够有效地解决过去存在的两相体系内无法扩大生产的问题。另外，通过采用缓慢滴加双氧水的方法对合成方案进行改进后，能够有效地解决反应过程中由于发热而引发的局部稳定过高的情况，同时也能够避免发生催化剂中毒等问题，使得反应的实用性提高。另外，由于该反应能够将叔丁基二硫醚转化为氧化物，这样就缩减了氧化物纯化处理这一步骤。目前该方案也是手性叔丁基亚磺酰胺合成的首选方案，多被用于工业生产中。

1.2 手性辅助物参与的非对称选择性合成

对于手性亚砜的合成，科研人员已经对此进行了大量的研究，并通过不断的改良，终于发现了由手性亚砜转化为手性亚磺酰胺的技术，其中还包括了对于光学纯叔丁基亚磺酰胺合成方法。手性辅助物选择双丙酮-d-葡萄糖，采用化合物诱导合成技术，可制成手性叔丁基亚磺酰胺，并能达到光学纯度。随后相关研究以茚醇作为手性辅助位，在碱性条件下与1,3,5-三甲基苯基磺酰氯发生反应，得到了叔丁基亚磺酰胺，接着该研究进一步提出，以去甲麻黄碱作为手性辅助物，经过合成制得R-叔丁基亚磺酰胺，该方法制备出的光学纯R-叔丁基亚磺酰胺的总产率能够达到85%左右。

2 手性叔丁基亚磺酰胺在药物合成中的应用

在很多化学药物的合成中，自手性叔丁基亚磺酰胺发挥了重要作用，为手性胺类药物的合成开拓了新的途径。

2.1 抗帕金森病药物雷沙吉兰

雷沙吉兰(rasagiline)是第二代选择性单胺氧化酶-B抑制剂。目前关于雷沙吉兰合成方法的报道较多，以往常规的合成方法主要是对酒石酸进行化学拆分，进而得到，这种制备工艺的成本费用高，效率低。郭舜民等[4]设计了一套新型合成路线，该技术利用1-茚酮和R叔丁基亚磺酰胺进行反应，得到产物亚胺，再将其利用NaBH4还原反应和脱叔丁基亚磺酰胺等步骤，得到手性胺，再经取代、成盐等处理，最终得到雷沙吉兰。该技术操作较为简便，制得产物的收率较高，反应过程中得到手性胺具有较高的立体选择性，光学纯度能够达到96%。

2.2 老年痴呆症治疗药物卡巴拉汀

卡巴拉汀(rivastigmine)是临床中常用的一种轻度、中度老年痴呆症治疗用药。对于卡巴拉汀合成路线大部分都是通过先合成外消旋产物，然后对此外消旋产物进行手性拆分，进而制得。与上述制备雷沙吉兰一样，这种方法成本费用高，效率低，另外制备周期也长，对化学反应中的条件控制也是非常严苛，再加之这种不对称合成方法还存在一定的不稳定性，这些因素都影响了药物的成本和规模化生产。徐刚等[5]在研究中提出了一条新型合成路线，其间甲氧基苯甲醛作为反应原材料，加入R-叔丁基亚磺酰胺进行反应，再将制得的反式CN键手性化合物利用CH3MgI进行加成，然后将所得化合物依次进行脱保护反应、Eschweiler-Clark甲基化反应、酚羟基脱保护等化学反应，得到关键中间体，再与甲乙胺基甲磺酰氯酯化反应，得到卡巴拉汀。该设计方案具有较高的立体选择性，这主要与CH3MgI能够与亚胺反应，化合形成一个六元环过渡态，而该六元环过渡态是一种稳定的状态有关。该技术制备所得的手性胺光学纯度能够达到98%。

2.3 氨曲南母核

氨曲南(aztreonam)为合成单环抗菌素，以L-苏氨酸为基础原料进行化合物的主环的合成，然后在进行酯化反应、氨解反应，再进行氨基保护反应和羟基甲磺酰化反应，最后进行磺化和环合、脱保护的反应，得到目标化合物。这个化学合成的过程是比较复杂的，尤其是酯化反应、氨解反应，会占用很长的时间；此外，这个化学合成过程中，采用(Boc)2O或者氯甲酸苄酯等作为氨基化反应的保护剂，而(Boc)2O或者氯甲酸苄酯的价格是比较高的，这就会增加生产成本，不利于其规模化、产业化的生产。上海立科药物化学有限公司申请了一项中国专利，专利名称为氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，该专利的公开号为101591282A，在该专利的技术方案中提出了氨曲南母核合成的一种新的工艺路线，合成的原料采用(R, E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺，以及邻苯二甲酰亚胺乙酸氯，在有机碱的催化作用下，等量的两种原料进行[2+2]反应，然后进行脱保护反应和磺酰化反应得到氨曲南母核。采用这个合成工艺，用很少的反应步骤就得到了所需要的2个手性中心，不仅反应的步骤少，而且产物的总收率也高[6]。

2.4 抗肿瘤药硼替佐米

硼替佐米(bortezomib)，该药物在多发性骨髓瘤的治疗中应用较多。硼替佐米是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，在该化合物的化学合成中，α-氨基硼酸酯中间体是一个关键性的化合物，而该中间体的合成难度较大，是一个难点。曾经有研究人员提出，原料采用 2-甲基丙烷硼酸，然后连续经过6步化学反应得到目标化合物，但该合成工艺路线所采用的原料价格昂贵，更为困难的是化学合成反应需在-70 ℃至-80 ℃的条件下进行，而控制这个反应条件的难度是非常大的，不利于产业化。2008 年，Beenen等研究人员提出了一条全新的合成工艺路线，该工艺是采用R-叔丁基亚磺酰胺为原料，通过双联频哪醇硼酸酯的不对称加成得到硼替佐米的关键中间体，其R构型占比达到了98%以上，S构型的占比小于2%。这条合成工艺路线，反应步骤少，不需要苛刻的反应条件，且成本较低，比较适用于大规模的产业化生产。

2.5 左旋西替利嗪

西替利嗪(cetirizine)属于H1-受体拮抗剂，在治疗过敏性疾病中具有广泛的应用，属于第2代抗组胺类抗过敏药。目前，已经有较为明确的研究证明，西替利嗪的左旋异构体的活性比西替利嗪要高，并且产生的不良反应也要少，不良反应发生率也低，所以左旋西替利嗪已经逐步替代了西替利嗪，成为第3代抗组胺类抗过敏药物。消旋盐酸西替利嗪合成方法，比较常见的是以 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪原料与氯乙醇反应，然后再与氯乙酸钠进行缩合反应，再采用减压蒸馏法对制得的粘稠状的液态中间体进行提纯，这一提纯过程比较繁琐，不仅如此，最后还要拆分反应才能制得西替利嗪的左旋体，所以，这条工艺路线对设备要求比较高，过程也比较复杂，大幅提高了大规模产业化生产的难度。目前，已经有相关研究提出了全新的合成工艺，原料采用S-叔丁基亚磺酰胺与苯硼酸，以+1价铑为催化剂，经过酸化得到铵盐中间体，收率达到96%以上，ee值大于92%，再经过取代反应和缩合反应，可以制得左旋西替利嗪。该方法操作简便，反应步骤少，但不足在于催化剂+1价铑的用量较大，需要大于5%。不过，已经有研究人员在此基础上进行了改进，原料改用R-叔丁基亚磺酰胺与苯硼酸，同样以+ 1价铑的催化剂，成功制得了左旋西替利嗪，这种方法的催化剂用量仅为1%至2%。并且该方法反应条件温和，步骤少，操作也不复杂。

3 结语

当前，手性药物占新型化学药物的比例在持续增加，其市场前景也比较看好。由于叔丁基亚磺酰胺在手性药物的合成中起到了举足轻重的作用，所以研究人员对叔丁基亚磺酰胺参与的手性药物合成的研究也愈发重视，研究也更为深入，叔丁基亚磺酰胺在药物合成中的应用也会更加广泛。