金 哲，崔少杰，金建军

食管癌(esophagus cancer,EC)、胃癌(gastric cancer,GC)都是常见的恶性肿瘤，尤其以日本以及东亚地区高发。我国是食管癌、胃癌的发生大国，发病率较高，病死率也很高。研究发现，食管癌、胃癌的发生是一个多因素、多步骤、慢性进行性的发展过程，包括食管、胃黏膜上皮细胞的增殖和凋亡失平衡，癌基因、抑癌基因以及生长因子等[1]。多数文献支持癌前病变与食管癌、胃癌有着密切关系，且是多步骤进行性发展的过程。异型性级别越高，癌变的发生率也越高[2]。因此，对食管/胃癌前病变的发病机制、诊断以及治疗的研究成为诊治的关键环节。维甲酸(retinoic acids,RA)是临床上广泛应用的一种诱导分化剂，但必须通过维甲酸受体才能发挥生物活性[3]。这些受体有两大类：其一为维甲酸受体(retinoic acid receptors,RARs)，其二为维甲酸X受体(retinoic X receptors,RXRs)，两类受体都有α、β、γ 3个亚型。研究发现，两种受体及其亚型在不同器官、组织的分布可能不同，在不同的病理状态下表达也不一样[4-6]。那么维甲酸受体在癌前病变组织中表达如何，在食管癌、胃癌的发生发展过程中起何作用，文献较少报道。本研究用分组对照的方法，调查维甲酸受体的表达与食管/胃癌前病变的关系，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取近5 a来在我院消化内科门诊或病房就诊的患者，均具有胸骨后或上腹部不适。经胃镜活检诊为慢性胃黏膜炎症或食管炎症伴轻、中或重度异型增生，另外可伴或不伴肠化生者共100例，作为观察组；单纯慢性浅表性胃炎、食管炎患者100例，作为对照组。观察组100例：男49例，女51例，年龄(56.46±11.18)岁，其中食管炎伴异型增生40例，胃炎伴异型增生60例。在这100例中轻、中、重异型增生分别为50、32、18例，另外合并肠化生47例。对照组100例：男50例，女50例，年龄(55.53±12.19)岁。其中食管炎者40例，胃炎者60例。两组年龄、性别等一般情况的差异无统计学意义。

1.2 入选标准年龄限定范围在20～72岁之间，病程6个月以上；合并其他脏器疾病者除外；胃镜取病理要求：一般病人于食管病变处、胃窦部近幽门1～2 cm的相当于3、6、9点钟部位，以及胃角各钳取组织1块，若存在明显胃黏膜局限病灶者，于病灶部位再钳取组织2～3块，标本分别装瓶做好标记，用福尔马林及时固定、送检。

1.3 病理诊断由同一组病理医师负责，先做病理诊断和分级，根据中国胃食管反流病共识意见和中国慢性胃炎共识意见(2006年) 制定的异型增生分级标准，分轻、中、重3级(本研究肠化生暂不做分级)。然后采用免疫组化法检测维甲酸受体(抗-维甲酸受体α来源于上海安研商贸有限公司，其余所用检测试剂均来源于福州迈新生物技术有限公司)。

1.4 维甲酸受体检测结果判定采用积分法，按Mark Kelley实验室标准[7]。

1.5 统计学处理数据用统计软件SPSS 17.0进行全面分析，等级资料和计数资料分别用秩和、χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单纯慢性浅表性胃炎食管炎和食管胃癌前病变组织中维甲酸受体表达见表1。癌前病变组织中维甲酸受体阳性表达低于单纯慢性炎症组，阴性表达高于对照组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组间维甲酸受体表达情况的比较 例(%)

2.2 不同级别癌前病变组织中维甲酸受体表达见表2。癌前病变组织中从轻度到重度维甲酸受体阳性表达率由高到低，阴性表达率由低到高，三者比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同级别癌前病变组织中维甲酸受体表达 例(%)

2.3 合并肠化生与不合并肠化生的异型增生组织中维甲酸受体表达见表3。合并肠化生与不合并肠化生的异型增生组织中维甲酸受体表达差别很小，两者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 合并与不合并肠化生的异型增生组织中维甲酸受体表达 例(%)

3 讨论

维甲酸是临床上广泛应用的一种诱导分化剂，但必须通过维甲酸受体才能发挥生物活性。Petkovich等[8]首先报道了维甲酸类受体，它是一种转录调节蛋白，这种受体有两大类：RARs和RXRs，两个受体家族分别有α、β、γ 3个亚型，这些受体能够参与调节细胞的发育、增殖、分化等。研究发现每种受体及其亚型在不同器官、组织的分布可能不同，在不同的病理状态下表达也不一样。消化道组织中的RARs含量较丰富，其中RAR-α数量最多且分布广泛。Wei等[9]通过放射配体结合分析法测出：结肠恶性肿瘤组织细胞核内RAR的含量仅为1.16 fmol·μg-1DNA，平均含量很低，而在正常结肠组织细胞核内RAR的含量则高达2.64 fmol·μg-1DNA，平均含量很高。他们推测细胞核内RAR表达减少很有可能和结肠肿瘤的发生有关。本研究发现癌前病变组织中维甲酸受体表达明显低于单纯慢性胃炎、食管炎组织，且异型增生程度越重，表达越低，提示食管癌、胃癌的发生发展可能与维甲酸受体表达降低有一定关系。本研究合并肠化生与不合并肠化生异型增生组织中维甲酸受体表达差异无统计学意义，需要扩大样本量进一步研究证实。

有研究提示癌组织中维甲酸受体表达减少是RAR-α基因的启动子区被甲基化引起的。还有人发现，MCF-7乳腺癌细胞株中RAR-α基因转录活性很低，合成量下降，也和启动子区高甲基化有关,致使信号转导通路失调,促进了肿瘤的发生和发展[10]。还有研究发现经维甲酸治疗后，RAR-α基因的mRNA恢复正常表达[11-12]。这些为维甲酸治疗肿瘤和癌前病变提供了理论依据。

另一些研究发现RAR-βmRNA 在正常上皮细胞中的表达提高，而在恶性肿瘤细胞中则降低[13-14]；在有的肝脏恶性肿瘤细胞中RAR-β升高，而在有的宫颈、肺和乳腺等脏器的恶性肿瘤中RAR-β表达则下降，恢复RAR-β表达则可以抑制肿瘤的生长[12,15]。

以上这些无疑对肿瘤发生机制的研究提供了帮助，为肿瘤的防治和食管癌、胃癌癌前病变的治疗提供了新的思路。