余妍，赵永忠

(桂林医学院附属医院，广西 桂林 541000)

0 引言

世界卫生组织报告说，全球估计有2.4亿人患有慢性乙型肝炎病毒感染，每年约有2%至4%的患者在没有有效治疗的情况下发展为代偿性肝硬化，约有1.5%至4%的肝硬化患者会进一步发展为失代偿性肝硬化，伴有腹水、肝性脑病和消化道出血等并发症，导致反复住院，生活质量严重下降甚至死亡。腹水是肝硬化患者最常见的并发症之一，腹水的形成往往提示预后不良，容易导致很多其他并发症，比如自发性腹膜炎、低钠血症及肝肾综合征等。目前腹水治疗的手段尚不充分，其中一线治疗措施主要包括病因治疗、限制钠盐摄入、利尿剂治疗。但是对于使用上述一线治疗方案仍难以控制的腹水患者，大容量腹腔穿刺术(Large-volume paracentesis，LVP)可以快速有效地缓解症状。大量的临床试验已经证明了进行连续LVP的安全性，并且国内外的指南也建议连续LVP作为难治性腹水的治疗选择之一。LVP广泛用于肝硬化腹水的治疗中，它比利尿剂能更快地缓解症状并缩短住院时间[1,2]。但是，大量放腹水可能会导致循环功能受损，这被称为穿刺引起的循环功能障碍(paracentesis-induced circulatory dysfunction，PICD)，这最早是由Gines等人提出[3]，他们观察到大多数肝硬化腹水的患者接受了大容量腹腔穿刺术后，在没有输注血浆扩容剂的情况下，出现了以血管活性系统激活为特征的循环障碍，即血浆内肾素活性(plasma renin activity，PRA)和血浆醛固酮浓度的增高。80%的肝硬化腹水患者行LVP后，在没有进行血浆扩容的情况下，均会发生PICD，可以通过PRA的变化来诊断出循环功能呈持续恶化状态[4]。穿刺后2天PRA水平对PICD诊断的敏感性较低[5]。PICD最好通过穿刺后第五天至第六天PRA升高超过50%或＞4 ng / mL / h来定义。实际上，大多数PICD患者在短期内并不会有严重的临床症状，但是其再次出现大量腹水、进一步发展为低钠血症和肾功能衰竭的风险均大大提高，这就导致患者生存率降低。并且，PICD是不能自发可逆的[5]。

1 早期血液动力学变化

在行腹腔穿刺术放腹水的过程中，放腹水量达到250mL时就会出现血流动力学改变，它包括右心房内压力以及肺动脉压的明显下降，平均动脉压也随之降低，心输出量增加，全身血管扩张。神经体液调节也会出现改变，会出现PRA和醛固酮水平的降低，心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)的升高[4,6,7]。这些早期的变化大多数是对机体有利的，心输出量的增加，全身血管舒张和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失活状态均减轻了肝硬化患者的体液潴留，并改善了器官的血流灌注。但是，如果不通过扩张血浆容量的情况下进行了大容量腹腔穿刺术，这些变化不会无限期的持续，从穿刺后的3-24小时，逐渐出现与低血容量相一致的表现[7]，心脏指数、肺动脉压力和ANP显著降低，PRA和血浆醛固酮浓度也随之显著升高[4]。

2 PICD的发生机制

PICD的确切病理生理机制尚未完全了解。PICD是继发于LVP所导致的循环血容量减少，有研究表明，小动脉血管扩张所致全身血管阻力 (systemic vascular resistance，SVR)的降低在PICD中也起着重要作用[8]。目前有三种学说解释了关于大量放腹水为什么会引起小动脉血管扩张，SVR降低。Coll等人[9]的研究发现，LVP后心排出量增加引起的“剪切应力”，会导致一氧化氮的合成增加，一氧化氮的代谢产物与SVR之间的有着显著相关性，与穿刺后小动脉血管扩张密切相关。也有人认为LVP后的SVR变化可以通过机械因素来解释，Cabrera等人[10]设计了一种特殊的气腹带，可以保持恒定的腹腔内压(intra-abdominal pressure，IAP)。当IAP维持在其原始水平时，未观察到血流动力学变化，但气腹带放气后立即出现SVR的显著下降。第三种假设认为SVR的降低是对心脏容量受体刺激的反映，该 受体通过增加心脏容积来抑制交感神经兴奋所导致的血管收缩和肾素的释放[7]，心脏容积的增加也可直接导致穿刺后立即出现的ANP升高。

尽管需要进行更多的研究以探讨PICD的机制，但可以按以下假设解释PICD，穿刺后小动脉血管扩张，这种血管扩张的可能是多因素的，包括IAP的突然降低，通过心输出量增加的反射机制，亦有可能和一氧化氮的释放增加有关，血管扩张导致有效的低血容量，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和交感神经的兴奋是为了维持循环稳态的代偿机制。如果能在穿刺后的几天时间里补充血浆容量，患者将不会出现PICD，PRA的水平将恢复到基线。反之，不能有效补充血容量的患者，会进一步发展成PICD。

3 PICD的预防治疗

预防PICD最简单的方法之一是将每次腹水排出量限制在5L/次以下。当放腹水的量＜5L时，腹腔穿刺术后的48小时内未见明显的血流动力学和激素的变化[5]。虽然减少腹水的排出量是预防PICD的有效措施，但这会延长腹水量大的患者的住院时间。也有一些其他的措施被提出来，例如减少腹水的流速、在穿刺时放置气腹带等，但这些均需要更多的试验研究加以评估。

目前已被证实有效的措施是使用血浆扩容剂，如上所述，在不采取其他干预措施的情况下行LVP后，PICD的发生率达到80%，但在使用了血浆扩容剂后，PICD的发生率可降至15-35%[4]。理论依据是血管扩容后可对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和交感神经的兴奋起到一定程度的抑制作用。且不同血浆扩容剂效果不同，这与其血浆半衰期有关，半衰期较长的血浆扩容剂效果更好。当穿刺后使用白蛋白作为血浆扩张剂时，PICD的发生率可降低至15%，这可能与其半衰期较长有关(白蛋白的半衰期为21天)。然而白蛋白作为生物制剂，具有潜在的使用风险，且存在价格高昂、产量受限等诸多问题，并且随着腹腔放液量的增加，白蛋白的使用量也需随之增加，这又进一步加重了患者的经济负担。因此，有必要寻找有相似疗效且能弥补上述不足的药物。右旋糖酐70是一种多糖，血浆半衰期为24-48小时。聚明胶肽是一种合成的聚合明胶，半衰期为4小时。这两种血浆扩容剂均可有效预防PICD。试验结果表明，当腹腔穿刺放液少于5 L时，右旋糖酐70(按每升腹水补充8 g)或聚明胶肽(按每升腹水补充150 mL)的疗效与白蛋白相似；当腹腔穿刺放液超过5 L时，白蛋白因其在血管内较其他人工胶体类血浆扩容剂(右旋糖酐70，聚明胶肽等)具有更长的半衰期，故能有效预防PPCD的发生[5]。

PICD与肾素血管紧张素醛固酮系统的显着活化有关，并与肾功能损害，腹水重新积聚和生存期缩短有关。使用血管收缩剂是预防PICD的另一种方法，特利加压素是一种血管加压素类似物，主要与血管平滑肌V1受体结合，引起全身血管的收缩和血液的重新分配，降低门静脉压力、增加有效循环血量，改善肾灌注及肾小球滤过率，抑制RAAS系统活性。在之前的两项研究[11,12]中证明了特利加压素与白蛋白在减少PICD的发生方面一样有效，并且已显示出与白蛋白在控制腹水方面具有协同作用。有Meta分析[13]探讨特利加压素在有腹水但无肝肾综合征的肝硬化患者中的作用，该系统评价包括12篇关于特利加压素在肝硬化腹水中的作用的研究。肝硬化腹水的患者，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)会明显活化，导致水钠潴留，这对于补充血管内体积以维持血液动力学稳定性是必要的。在顽固性腹水，水钠潴留变得更加严重和肾灌注和肾小球滤过率进一步降低，全身循环系统和门静脉系统血流动力学异常，从而导致肾功能损伤。该系统评价表明，除血液动力学外，特利加压素可显着改善肾小球滤过率、血肌酐、肾血流量、尿钠和尿量。所以得出结论，特利加压素可能在有腹水而无肝肾综合征的肝硬化中有益。但是，特利加压素预防肝硬化腹水患者急性肾损伤的功效应通过大规模观察研究或随机对照试验进一步探索。但对于其他的血管收缩剂，尚缺乏有效的试验数据证明其在预防PICD上同样有效。

4 总结

PICD是LVP的临床并发症，尽管初步研究表明PICD与总循环血容量的减少有关，但现在有证据表明，小动脉血管扩张是其根本原因，PICD主要是由于小动脉血管扩张加重和全身血容量减少，导致交感神经系统、RAAS系统活性和肾素释放的代偿性增加。PICD是一种临床表现上无特殊性的综合症，但其与腹水重新迅速地蓄积、低钠血症、肾功能不全和生存期缩短均有关。及时的血浆扩容是预防该病的最有效方法，对于进行大容量腹腔穿刺术的肝硬化患者，腹腔穿刺放液量超过5 L时使用白蛋白可显著降低PICD的发生率。关于血管收缩药预防PICD的一些最新研究数据表明，特利加压素是有一定益处的，但其他的血管收缩剂的有效性尚无定论。综上，我们仍需要进行更多的研究来阐明PICD的发生机制与治疗方法。